一種新型高效抗菌的醋酸洗必泰納米乳漱口液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種能夠高效治療口腔疾病的納米乳漱口液，特別涉及一種新型高效抗菌的醋酸洗必泰納米乳漱口液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]由于口腔內(nèi)環(huán)境(濕度、溫度及營養(yǎng)狀況)特別適合微生物生長繁殖，所以口腔是人體內(nèi)微生物數(shù)目存在最多的部位。有研究表明:正常健康人的每一克牙垢(牙銹)中存在100億個細(xì)菌，口腔中細(xì)菌比皮膚表面的數(shù)量多得多。因此，口腔清潔不及時，會造成口臭、牙齦發(fā)炎、口腔潰瘍、蛀牙、牙周病多種疾病，從而嚴(yán)重危害人們的健康?？谇坏那鍧嵆蔀槿藗兘】敌l(wèi)生的第一步和日常生活的重要組成部分。目前，通常對口腔的清潔，雖多數(shù)采用刷牙、使用牙線、牙簽、牙間刷、口腔沖洗器、口腔清新劑等外力達(dá)到清潔作用，但對于口腔中滋生的細(xì)菌，特別是異味嚴(yán)重、牙周發(fā)炎的人們，不能達(dá)到有效的祛除。而刷牙只局限于早晨起床后和晚上睡覺前，使用也不方便，清理不及時、不徹底、對牙齒有磨損等弊端，難以滿足人們的口腔清潔要求。漱口液作為一種新型的口腔清潔護(hù)理產(chǎn)品，已逐漸進(jìn)入平常人的生活中，它不僅可利用液體在口內(nèi)流動的沖擊力來清除滯留的食物殘?jiān)?，還能利用漱口水中加入的有效成分來清除口腔中的致病細(xì)菌。它包裝在便攜的包裝瓶中，可隨時進(jìn)行使用，能徹底克服了口腔護(hù)理不及時、牙膏使用不方便、清潔不徹底等弊端，從而能起到清潔牙齒、美白牙齒、去除牙斑、殺滅口腔有害細(xì)菌、預(yù)防齲齒、清新口氣等作用。它尤其對如牙齦發(fā)炎等一些口腔疾病的治療起到一定的積極作用，具有清潔口腔、預(yù)防齲齒和牙周炎等作用。因此，近年它深受消費(fèi)者歡迎和廣泛使用。目前，市場上漱口液品種很多，主要有氟化物、三氯生(2，4，4-三氯-2-羥基二苯醚)、洗必泰(雙氯苯雙胍己烷)、甲硝唑、硝酸銀等化學(xué)制劑及中草藥的復(fù)方制劑。而應(yīng)用最廣泛的氟化物和硝酸銀。目前，應(yīng)用最廣泛的氟化物雖能在牙釉質(zhì)表面形成氟磷灰石保護(hù)層(CaF2)，增強(qiáng)牙齒抗酸性，但其使用后可能會引起氟中毒、氟骨病、氟斑牙，還能導(dǎo)致大量耐氟菌株的產(chǎn)生，減低療效；硝酸銀能使牙本質(zhì)小管中的神經(jīng)纖維細(xì)胞發(fā)生凝固而形成保護(hù)層，降低神經(jīng)反射，減緩疼痛等癥狀，但卻能對軟組織有腐蝕性和刺激性，同時Ag+過量會對人體有害，有時Ag+與口腔內(nèi)的還原性物質(zhì)反應(yīng)生成Ag導(dǎo)致牙齒變黑。而其他抗生素直接抑制或殺滅口腔內(nèi)細(xì)菌，但抗生素的濫用容易引起廣泛的細(xì)菌耐藥，從而降低療效?，F(xiàn)有漱口液中常用的中藥復(fù)方制劑有千里光、土茯苓、葉下珠、麻柳葉、蛇麻子等，但由于傳統(tǒng)水提取法、溶劑提取法制得的中草藥提取物不可避免的會存在活性物含量低、含量難以確定、溶劑成分難以去除、所得成分過于復(fù)雜等問題，非常容易影響其使用口感。如果添加更多的香精來改善產(chǎn)品的口感，過多的使用香精又可能會對人體的健康有潛在的威脅。
[0003]因此，目前雖有不少的各種漱口水，但追其最終療效都不甚理想，最多只是起到暫緩疼痛或者清潔牙齒的效果。許多牙病患者難以食用冷熱酸甜硬等食物，特別是齲齒病患者，常常疼痛難忍，嚴(yán)重的只好將牙齒拔掉，還有一些患者，因存在遺傳及病理因素，而得不到有效的治療和控制，致使牙齒出現(xiàn)過早的松動或脫落。從醫(yī)療角度來講，目前沒有理想快捷的治療放大和藥物，口腔科一般多采用氯化鈉水溶液漱口，臨時解決疼痛的問題，但達(dá)不到治愈的目的，從保健角度上來說，目前市場上售有各種漱口水及藥物牙膏，時間上只起到一般保健作用，對一般的口腔疾病療效甚微。且市場上的漱口水大都含有酒精成分，有些漱口水中的酒精含量高達(dá)26%，英國紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)恢復(fù)性牙科的羅賓.西摩教授表示，酒精本身會破壞保持口腔濕潤的私膜，使口腔干燥，進(jìn)而導(dǎo)致口臭，還會使口腔產(chǎn)生不適的針刺感。
[0004]國內(nèi)外研究表明，一種廣譜抗菌非抗生素類、被目前廣泛用于各種器械及手術(shù)的消毒藥物醋酸洗必泰對對口腔疾病有治療作用?，F(xiàn)研究表明，其是通過與脂多糖中的磷酸鹽和醋酸洗必泰中的羧基結(jié)合，從而干擾細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)，使小分子物質(zhì)溢出胞外機(jī)制，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。但醋酸洗必泰是低效消毒劑，并由于其在水中溶解度低(0.2g/100g)，必須與其他制劑復(fù)配才能起到應(yīng)有的效果。目前僅僅少量在通過乙醇溶解后，和其他中藥、化學(xué)藥物(最常用的氟化物和苯扎溴銨)配伍來提高其抗菌活性。但是配伍聯(lián)合使用，如氟化物會對細(xì)菌一定極大的耐藥性，產(chǎn)生大量耐氟菌株，也還會伴有氟中毒、氟骨病、氟斑牙等嚴(yán)重的副作用；苯扎溴銨是一種季銨鹽類陽離子表面消毒劑，目前廣泛用于手術(shù)、器具及場地等外用消毒。其氣味臭芳香，味極苦，水溶液呈堿性反應(yīng)，振搖時產(chǎn)生多量泡沫，不能用于口腔消毒，且會引起變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎、視力減退、接觸性皮炎，用3%溶液灌腸數(shù)分鐘后引起惡心、冷汗終致死亡。在用作陰道沖洗還會引起死亡的嚴(yán)重副作用。因此，制備出使用非抗生素類、單一醋酸洗必泰成分，不加乙醇，就能顯著提高抗菌增效作用的一種新型高效抗菌的納米乳漱口液尤其顯得重要和尤為迫切。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]根據(jù)上述領(lǐng)域的需求和不足，本發(fā)明提供了一種新型高效抗菌的納米乳漱口液。本納米乳漱口液，利用納米技術(shù)提高藥物溶解度，使用非抗生素類、單一醋酸洗必泰成分，并且不加乙醇，所述納米乳漱口液能顯著提高抗菌增效作用，尤其適用于齲齒及其他口腔疾病患者。
[0006]一種高效抗菌齲齒醋酸洗必泰納米乳漱口液，其特征在于，由如下重量份的原料制成:醋酸洗必泰0.2?1.5份，表面活性劑8?30份、助表面活性劑4?15份，油相3?20份，口腔清新劑0.05?I份，蒸餾水34.45?69.0份。
[0007]所述的藥物醋酸洗必泰，所述物濃度范圍:0.2?1.5份。
[0008]所述表面活性劑為聚山梨酯或聚氧乙烯脂肪酸酯中的一種或多種；所述聚山梨酯為吐溫-80、吐溫-85、吐溫20中的一種或幾種，所述聚氧乙烯脂肪酸酯為聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯蓖麻油40中的一種或其組合；所述組份的有效量分別為吐溫-80:10?30份、吐溫-85:10?30份、吐溫20:8?20份、聚氧乙烯氫化蓖麻油40 (RH40): 10?30份、聚氧乙烯蓖麻油40(EL40):10?30份。
[0009]所述助表面活性劑為:失水山梨醇脂肪酸酯或/和C2?C4的一元醇或多元醇；所述失水山梨醇脂肪酸酯為司盤85、司盤80中的一種及一種以上組合；所述C2?C4的一元醇或多元醇為正丁醇、甘油、1，3_ 丁二醇、1，3_丙二醇中的任一種；所述助表面活性劑的有效量分別為司盤-85:4?15份、司盤80:5?15份；甘油:5?10份；丙二醇:4.8?15份；1，3- 丁二醇:5?10份,正丁醇:5?10份。
[0010]所述的油相是IPM、GTCC、液體石蠟、菜油和豆油中的任一種，其中所述油相的有效量分別為IPM:3?20份、液體石蠟:5?15份、GTCC:3?15份、食用菜油:4?15%份、食用豆油:5?15%。
[0011]所述口腔清新劑為:天然薄荷、天然冰片、薄荷油、薄荷腦中的中任一種或其組合；其有效量分別為天然薄荷:0.05?I份、天然冰片:0.05?I份、薄荷油:0.05?I份、薄荷腦:0.05?I份。
[0012]所述納米乳漱口液用水無限稀釋后其粒徑為I?lOOnm。
[0013]上述的納米乳漱口液的制備方法，具體包括步驟如下:
[0014](I)按配比量稱取原料配方中的各物質(zhì)；
[0015](2)將表面活性劑、助表面活性劑、醋酸洗必泰攪拌充分溶解，得澄清的溶液I ;
[0016](3)再向澄清的溶液I中加入配比量的油相，攪拌下緩慢加入70%的配比量的水相，得到澄清的溶液2;
[0017](4)將配比量的口腔清新劑溶于溶劑后加入澄清的溶液2中。
[0018](5)將澄清的溶液2于20°C?25°C緩慢加至剩余配比量的水相，充分?jǐn)嚢?，直至形成澄清透明、粘度小的納米乳漱口液；
[0019](6)然后過濾除菌，灌裝、密封成不同規(guī)格的醋酸洗必泰漱口液。
[0020]當(dāng)所述口腔清新劑為天然薄荷或天然冰片時，所述溶劑為水；當(dāng)所述口腔清新劑為薄荷油或薄荷腦時，所述溶劑為丙二醇。
[0021]表面活性劑是納米乳形成所必需的物質(zhì)，其主要作用是降低界面張力形成界面膜，促使納米乳形成；增加主藥的溶解性，確保制劑的穩(wěn)定性。表面活性劑分為非離子型表面活性劑、陽離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、嵌段共聚物、兩性離子表面活性劑、氟化表面活性劑等六大類。由于非離子型表面活性劑具有無毒、良好生物相容性，在溶液中比較穩(wěn)定，不易受強(qiáng)電解質(zhì)、無機(jī)鹽類、酸堿的影響，且與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小等眾多的優(yōu)點(diǎn)而被受到應(yīng)應(yīng)用。同時，納米乳的形成過程中，當(dāng)表面活性劑的親水親油平衡(HLB)值與油所需的HLB值相等或相近時，容易形成性質(zhì)非常穩(wěn)定的納米乳。HLB值在4?7的表面活性劑可制備W/0型納米乳，HLB值在8?18內(nèi)的表面活性劑可制備0/W型納米乳。因此，本發(fā)明采用高HLB值的表面活性劑吐溫類和聚氧乙烯脂肪酸酯類，這些表面活性劑，無毒無刺激，生物相容性好，有一定的營養(yǎng)作用，是制備各種納米乳的較好輔料。優(yōu)選:吐溫80、吐溫85、聚氧乙烯蓖麻油(EL40)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(RH-40)。
[0022]納米乳的形成還要求有短暫的負(fù)表面張力。而助表面活性劑能夠通過調(diào)整表面活性劑的親水親油值(HLB)使表面活性劑在油-水界面有較大的吸附，協(xié)助表面活性劑降低界面張力，降低表面活性劑分子間的排斥力；增加界面流動性，減少納米乳形成時的界面彎曲能力，插到界面膜中，促進(jìn)曲率半徑很小的膜的形成，擴(kuò)大納米乳形成區(qū)域，有利于制備出質(zhì)量穩(wěn)定的納米乳。本發(fā)明用目前最常用的司盤類(85、80)為其主要的助表面活性劑，同時也還選擇具有增強(qiáng)助表面活性劑的作用的低鏈醇類溶劑(甘油、1，3_ 丁醇、正丁醇，丙二醇)，可以讓納米乳中所使用的油相與界面膜上表面活性劑分子之間保持滲透和聯(lián)系，并易于與表面活性劑形成界面膜，從而更有利于納米乳的形成和穩(wěn)定。
[0023]納米乳形成過程中，油是配合表面活性劑參與形成穩(wěn)定納米乳，它們的分子量小，小分子油相的作用與助表面活性劑類似，易嵌入到表面活性劑中，與之共同形成界面膜，從而促使納米乳的形成。本發(fā)明根據(jù)油相所需的表面活性劑的HLB與表面活性劑相近時，所形成的乳狀液穩(wěn)定的原則，選用液體石蠟、食用菜油、GTCC、食用豆油、肉豆蘧酸異丙酯等，這些油相材料均可食用，無毒無刺激，生物相容性好，有一定的營養(yǎng)作用，是制備各種納米乳的主要醫(yī)藥輔料。
[0024]本發(fā)明中，還針對性加入口腔清新劑:天然薄荷、薄荷油、薄荷腦、天然冰片，使其的口感更好。
[0025]本發(fā)明采用的醋酸洗必泰是一種廣譜非抗生素類抗菌藥，它能與唾液糖蛋白結(jié)合，使牙面吸附蛋白減少，干擾菌斑形成；另外，洗必泰還可與細(xì)菌細(xì)胞外多糖結(jié)合，使細(xì)菌不易吸附到獲得膜上，達(dá)到預(yù)防和減少牙周病和齲齒疾病的目的。醋酸洗必泰吸附在細(xì)菌胞漿膜的滲透屏障，改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性，使細(xì)胞內(nèi)容物漏出，從而抑制和殺滅細(xì)菌。研究報(bào)道，它對某些葡萄球菌、變形鏈球菌、唾液鏈球菌、白色念珠菌、大腸桿菌、厭氧丙酸菌呈高度敏感；嗜血鏈球菌中等度敏感。目前，由于醋酸洗必泰在水中溶解度極低(0.2g/100g)，目前其僅僅少量在通過乙醇溶解后，和其他中藥、化學(xué)藥物配伍后有限用于口腔疾病中。本發(fā)明漱口液為易于推廣的、經(jīng)濟(jì)、實(shí)用、安全、高效的非抗生素藥物或者制齊U，可有效預(yù)防齲齒。
[0026]本發(fā)明漱口液尤其能通過抑制致齲形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié):產(chǎn)酸、難溶性胞外多糖、生物膜的形成使得其具有齲齒良好治療和預(yù)防效果，本發(fā)明漱口液中不含酒精，不會對口腔及人身帶來副作用。
[0027]本發(fā)明的醋酸洗必泰納米乳漱口液的制備方法，具體包括步驟如下:
[0028](I)表面活性劑相的配制按配方比例稱取表面活性劑，與助表面活性按比例復(fù)配，計(jì)算出該體系的HLB值，充分?jǐn)嚢杈鶆颉３Ｒ娙榛瘎┑腍LB值能在一些化工手冊中查到，比如化工出版社的《化學(xué)產(chǎn)品手冊》。由于表面活性劑的親水親油平衡(HLB)值