一種藥物緩控釋型聚酯載藥納米粒及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物醫(yī)用高分子材料及藥劑技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種由可生物降解聚酯分子輻射交聯(lián)而成的藥物緩控釋型載藥納米粒及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]藥物載體納米粒是一種重要的高端藥物緩控釋制劑。藥物緩、控釋放高端制劑能夠保持藥物的定時定量釋放，減少服用次數(shù)、降低毒副反應(yīng)，避免了普通制劑頻繁給藥造成的血藥濃度出現(xiàn)“峰谷”波動現(xiàn)象，提高了藥物的安全性、有效性以及患者的順應(yīng)性。
[0003]通常，可降解的天然高分子和合成高分子是制備藥物緩控釋型藥劑載體的主要原料。天然高分子主要有多糖類(如殼聚糖、環(huán)糊精)、蛋白質(zhì)類(如膠原、白蛋白等)；合成高分子主要有脂肪族聚酯、聚酸酐、氨基酸類聚合物、聚磷酸酯、聚膦腈、聚碳酸酯等。由于天然高分子材料存在來源和處理方法等方面的差異性，容易造成性能重現(xiàn)性不好、力學(xué)性能和加工性能差等缺陷，難以符合醫(yī)學(xué)應(yīng)用的要求。相比之下，合成高分子材料能夠彌補(bǔ)天然高分子材料存在的缺點(diǎn)，并具有以下優(yōu)點(diǎn)，如對藥物性質(zhì)的依賴性較小，具有良好的生物相容性，藥物釋放速率更為穩(wěn)定，可保持恒定的藥物釋放速率等，目前，可降解合成高分子材料已成為藥物控制釋放體系的主要藥物載體材料。
[0004]發(fā)明專利ZL200810051452.7“過氧化物酶模擬物的生物可降解聚酯載藥微球及其制備方法”，以聚乳酸(PLA)或聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)作為包覆材料，獲得了藥物包封率超過90%的載藥微球，載藥量0.5%?13% (wt% )。該專利中制備的載藥微球粒徑為10?35 μ m，微球過大，不易在血管中流動，藥物定量釋放難以控制，限制了其載藥及應(yīng)用范圍。
[0005]發(fā)明專利ZL200710055413.X“一種生物可降解氟尿嘧啶聚酯載藥納米球及其制備方法”，介紹了一種生物可降解氟尿嘧啶(FU)聚酯載藥納米球及其制備方法。包覆材料為聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或聚乳酸-羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物。發(fā)明專利ZL200410013340.4“可注射的藥物緩釋載體及其制備方法”，采用高真空熔融聚合法，將二元脂肪酸、不飽和二元酸或二元酸酐與二元醇合成為液體不飽和聚酯樹脂，該液體不飽和聚酯是一種對親水性藥物具有緩釋性能的載體材料，在載藥過程中加入了多種固化劑、固化促進(jìn)劑以及交聯(lián)劑，實(shí)現(xiàn)了藥物聚酯載體進(jìn)入人體后的快速固化反應(yīng)，制備過程較復(fù)雜，過氧化苯甲酰等固化劑、固化促進(jìn)劑與人體的生物相容性較差。
[0006]發(fā)明專利ZL200510101591.2“脂溶性藥物納米微粒的制備方法”，將脂溶性藥物完全溶解于有機(jī)溶劑中，再加入非離子表面活性劑，使藥物微乳化，經(jīng)冷凍干燥或減壓蒸餾制得了粒徑在30?60納米的藥物微粒，但該藥物微粒未加控制藥物定量釋放的載體材料，因而不能有效控制藥物的釋放。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]為解決上述問題，本發(fā)明提供了一種粒徑均勻、能夠定時定量釋放藥物的緩控釋型聚酯載藥納米粒及其制備方法。
[0008]本發(fā)明所述的藥物緩控釋型聚酯載藥納米粒，納米粒由可生物降解聚酯分子網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和包埋其中的藥物組成，所述可生物降解聚酯分子經(jīng)輻射交聯(lián)形成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)用以包封藥物，所述納米粒粒徑為50?lOOOnm，載藥量為0.5?28% (wt% )，納米粒的粒徑優(yōu)選為100 ?800nmo
[0009]本發(fā)明所述的藥物緩控釋型聚酯載藥納米粒的制備方法，包括以下步驟:
[0010](I)脂肪族不飽和聚酯的合成
[0011]將組分a和組分b按摩爾比0.95?1.2:1.0混合，攪拌升溫至160?180°C，在氮?dú)獗Ｗo(hù)狀態(tài)下酯化反應(yīng)I?3小時，得到聚酯預(yù)聚物，然后加入上述組分a和組分b總質(zhì)量0.01?I %的催化劑、0.02?0.4%的阻聚劑，在I個大氣壓至100Pa的壓強(qiáng)范圍內(nèi)升溫至180?220°C，反應(yīng)2?4小時，制得脂肪族不飽和聚酯；在上述制得的脂肪族不飽和聚酯中加入上述組分a和組分b總質(zhì)量O?8%的輻射敏化劑，攪拌均勾，制得膏狀的脂肪族不飽和聚酯/輻射敏化劑混合物；
[0012]上述聚酯合成中所用的組分a為脂肪族二元醇，組分b為脂肪族二元酸或酸酐。
[0013](2)載藥不飽和聚酯乳液的制備
[0014]①按照1:0.05?1.2的質(zhì)量比，分別稱取不飽和聚酯/輻射敏化劑混合物和藥物，并將其溶于二氯甲烷中，至完全溶解的油相體系；
[0015]②配制濃度為0.01g/ml?0.lg/ml的聚乙烯醇水溶液，具體操作為在30?95°C下攪拌2?7小時至完全溶解為水相，所述聚乙烯醇優(yōu)選為分析純，數(shù)均分子量為1750±50 ；
[0016]③將由①制備的油相體系緩慢滴加到由②制備的混合水相中，超聲或均質(zhì)處理，超聲波頻率為28?40kHz，處理時間O?20min、均質(zhì)轉(zhuǎn)速為5000?18000r/min，處理時間O?20min，形成水包油乳液，在30?50°C水浴加熱，至二氯甲烷完全揮發(fā)，形成載藥不飽和聚酯乳液?、僦苽涞挠拖囿w系與②制備的聚乙烯醇水相體系的體積比為1:5?50。
[0017](3)載藥聚酯乳液的輻射交聯(lián)和藥物再次包封
[0018]將上述步驟(2)制得的載藥不飽和聚酯乳液經(jīng)Y射線或高能電子束輻照交聯(lián)，實(shí)現(xiàn)載藥聚酯分子之間的交聯(lián)和對藥物的再次包封；輻射劑量范圍為5?300kGy ;優(yōu)選20?200kGyo然后對輻射交聯(lián)后的載藥聚酯乳液進(jìn)行噴霧干燥制得載藥聚酯納米粒。
[0019]優(yōu)選的，步驟(I)合成的脂肪族不飽和聚酯的數(shù)均分子量為1000?12000，重均分子量為3000?50000。
[0020]優(yōu)選的，步驟(I)中組分a選自1，2-丙二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇或1，10-癸二醇中的一種或多種的混合物，所述混合物可以是任意比例的混合。
[0021]優(yōu)選的，步驟(I)中組分b為脂肪族不飽和二元酸或酸酐；或者脂肪族不飽和二元酸或酸酐，與脂肪族飽和二元酸或酸酐的混合物，所述混合物中脂肪族不飽和二元酸或酸酐占混合物總摩爾量的10%?60%。
[0022]優(yōu)選的，所述脂肪族不飽和二元酸為衣康酸、富馬酸中的一種或兩種，所述脂肪族不飽和二元酸酐為衣康酸酐、富馬酸酐中的一種或兩種；所述脂肪族飽和二元酸為丁二酸、癸二酸、己二酸中的一種或多種的混合物；所述脂肪族飽和二元酸酐為丁二酸酐、己二酸酐中的一種或兩種。
[0023]優(yōu)選的，步驟(I)中催化劑選自鈦酸四丁酯或?qū)妆交撬嶂械囊环N或兩種。
[0024]優(yōu)選的，步驟(I)中阻聚劑選自對羥基苯甲醚、對苯二酚、鄰甲基對苯二酚中的一種或兩種。
[0025]步驟⑴中輻射敏化劑選自三官能團(tuán)敏化劑或四官能團(tuán)敏化劑中的一種或多種組合物。所述三官能團(tuán)敏化劑為三羥基甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯或季戊四醇三(甲基)丙烯酸酯中的一種或兩種，所述四官能團(tuán)輻射敏化劑為季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯或乙氧化季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯中的一種或兩種。
[0026]優(yōu)選的，所述藥物為在輻射過程中不會發(fā)生分子結(jié)構(gòu)變化的藥物，如尼索地平、吲達(dá)帕胺、苯酯丙脯酸；磺酰脲類降糖藥或抗腫瘤藥如紫杉醇、司莫司汀等。
[0027]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是:
[0028](I)制得的載藥納米粒粒徑在納米級，粒徑小且均勻，在血管中流動性好，藥物被包埋在聚酯納米粒子內(nèi)，可以得到更好的保護(hù)，藥物的穩(wěn)定性好，利用率高；
[0029](2)制得的藥物緩控釋型的聚酯載藥納米粒的藥物載體為可生物降解的聚酯，該聚酯是體內(nèi)可降解的材料，其降解產(chǎn)物或被排出體外，或參與生命體代謝，對人體副作用低；
[0030](3)藥物包覆過程過程清潔、節(jié)能、無污染，對人體器官安全；
[0031](4)能夠通過輻射交聯(lián)技術(shù)實(shí)現(xiàn)載藥聚酯大分子交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的形成和對藥物的再次包封，通過控制載藥聚酯的交聯(lián)密度，可控制載藥聚酯的降解性能，控制藥物的釋放速度，提尚藥物釋放的穩(wěn)定性。
【具體實(shí)施方式】
[0032]下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步解釋。
[0033]實(shí)施例1
[0034]一種藥物緩控釋型聚酯載藥納米粒的制備方法，包括如下步驟:
[0035](I)脂肪族不飽和聚酯的合成
[0036]將組分a(0.50mol的1，4_ 丁二醇)和組分b(0.35mol的己二酸和0.15mol的衣康酸)混合，攪拌升溫至180°C，在氮?dú)獗Ｗo(hù)狀態(tài)下酯化反應(yīng)1.5小時，得到聚酯預(yù)聚物，然后加入上述組分a和組分b總質(zhì)量0.8% (0.926g)的催化劑鈦酸四丁酯、0.2% (0.231g)的阻聚劑鄰甲基對苯二酚，在減壓至1500Pa的壓強(qiáng)范圍內(nèi)升溫至200°C，反應(yīng)2小時，制得數(shù)均分子量為2900、重均分子量為7800、多分散系數(shù)為2.69的脂肪族不飽和聚酯；在上述制得的脂肪族不飽和聚酯中加入上述組分a和組分b總質(zhì)量8% (9.26g)的輻射敏化劑季戊四醇四甲基丙烯酸酯，攪拌均勻，制得膏狀的脂肪族不飽和聚酯/輻射敏化劑混合物。