一種琥珀酸美托洛爾藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種琥珀酸美托洛爾藥物組合物及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 美托洛爾是全球首個(gè)選擇性β 1-腎上腺素能受體阻滯劑，即心臟選擇性藥物。其 在臨床上廣泛用于高血壓和缺血性心臟病、慢性穩(wěn)定性心力衰竭、心律失常等多種心血管 疾病患者的治療中。系近年來世界高血壓治療的首選藥，也是我國的基本藥物。
[0003] 該藥由于1969年在瑞典的Hassle實(shí)驗(yàn)室研發(fā)成功，自1975年阿斯利康公司以其 酒石酸鹽形式上市。1991年，國內(nèi)最早由阿斯利康公司上市酒石酸美托洛爾緩釋片。由于 酒石酸美托洛爾的溶解性問題，后來阿斯利康公司推出了倍他樂克（Betaloc Ζ0Κ)，倍他樂 克是琥珀酸美托洛爾的緩釋片。由于琥珀酸美托洛爾在37°C水中的溶解度（270mg/ml)顯 著低于酒石酸美托洛爾（> 700mg/ml)，從而顯著延緩了溶解速度，獲得緩慢而持久釋放美 托洛爾的目的。倍他樂克每天1次能保證24h恒定的美托洛爾血藥濃度及β 1受體阻滯效 應(yīng)，大大提高了治療效能，因此倍他樂克上市后迅速被廣大臨床醫(yī)生所接受，其在西方國家 應(yīng)用了近20年之后，于2010年在中國正式上市。倍他樂克也是目前全球使用最為廣泛的 β受體阻滯藥。
[0004] 中國專利申請CN201010239672A公布了一種美托洛爾骨架片，其工藝是用羥丙基 甲基纖維素和乙基纖維素等組成的混合骨架，延遲藥物的釋放，達(dá)到緩釋的目的。
[0005] 中國專利申請CN200510136033A公布了一種酒石酸美托洛爾的緩釋膠囊，其工藝 也是用空白丸芯上藥的方法，外包丙烯酸樹脂或乙基纖維素等作為緩釋衣控制藥物釋放。
[0006] 中國專利申請CN200810224001A公布了一種美托洛爾緩釋骨架片，其工藝是用羥 丙基甲基纖維素和疏水性骨架材料混合作為骨架延緩藥物釋放。
[0007] 中國專利CN95190340B公布了一種美托洛爾骨架片，其工藝是用羥丙基甲基纖維 素等親水凝膠以及陽離子交聯(lián)劑等構(gòu)成骨架達(dá)到緩釋效果。
[0008] 上述公開的技術(shù)中，骨架片藥物劑量比較集中，容易受到人體胃腸道以及食物等 因素的影響，而使藥效造成較大差異。
[0009] 美國專利US04927640詳細(xì)介紹了倍他樂克緩釋片的制備方法，倍他樂克緩釋片 是一種多單元控釋小丸系統(tǒng)，每片藥片中含有許多粒小丸。小丸內(nèi)部是細(xì)小玻璃珠或者二 氧化硅核心，藥物通過包衣上藥的方法涂布到核心的表面成為含藥丸芯，然后再在藥芯外 面包緩釋劑，緩釋微丸再和其他輔料混合壓片。但其制備方法繁瑣，對于微丸在壓片過程中 的完整性有很高的要求，另外，微丸的密度和直徑對混合均勻性有很大影響，生產(chǎn)工藝非常 難以控制。
[0010] 中國專利CN102274205B公布了一種琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊，其工藝采用擠 出滾圓工藝制備含藥丸芯，流化床工藝包覆緩釋層，該工藝操作起步驟繁瑣、對于擠出滾圓 技術(shù)要求較高，對于中試放大執(zhí)行較困難，且并未給出最佳參數(shù)數(shù)值。

【發(fā)明內(nèi)容】
toon] 本發(fā)明所要解決的第一個(gè)技術(shù)問題是針對技術(shù)現(xiàn)狀提供一種安全、質(zhì)量可控、釋 藥穩(wěn)定的琥珀酸美托洛爾藥物組合物。
[0012] 本發(fā)明解決上述第一個(gè)技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為：一種琥珀酸美托洛爾藥物 組合物，包括如下組分：
[0013] 玻拍酸美托洛爾 40 ?55mg，例如 40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、 48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg ;
[0014] 空白丸芯 80 ?120mg，例如 80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、llOmg、115mg、 120mg ；
[0015] 粘合劑 I ?5mg，例如 lmg、l. 5mg、2mg、2. 5mg、3mg、3. 5mg、4mg、4. 5mg、5mg ;
[0016] 增塑劑 2 ?8mg，例如 2mg、2. 5mg、3mg、3. 5mg、4mg、4. 5mg、5mg、5. 5mg、6mg、6. 5mg、 7mg、7. 5mg、8mg ;
[0017] 緩釋劑 60 ?90mg，例如 60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg ;
[0018] 溶劑 230 ?320mg，例如 230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、 310mg、320mg ;
[0019] 所述溶劑為水和乙醇中的一種或兩種；
[0020] 優(yōu)選的，琥珀酸美托洛爾藥物組合物包括如下組分：
[0021] 玻拍酸美托洛爾 45 ?50mg，例如 45mg、45. 5mg、46mg、46. 5mg、47mg、47. 5mg、48mg、 48. 5mg、49mg、49. 5mg、50mg ;
[0022] 空白丸芯 90 ?llOmg，例如 90mg、92mg、94mg、96mg、98mg、100mg、102mg、104mg、 106mg、108mg、110mg ;
[0023] 粘合劑 2 ?4mg，例如 2mg、2. 2mg、2. 4mg、2. 6mg、2. 8mg、3mg、3. 2mg、3. 4mg、3. 6mg、 3. 8mg、4mg ;
[0024] 增塑劑 4 ?6mg，例如 4mg、4. 2mg、4. 4mg、4. 6mg、4. 8mg、5mg、5. 2mg、5. 4mg、5. 6mg、 5. 8mg、6mg ;
[0025] 緩釋劑 70 ?80mg，例如 70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、 79mg、80mg ;
[0026] 溶劑 270 ?300mg，例如 270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg ;
[0027] 所述溶劑為水和乙醇中的一種或兩種；
[0028] 最優(yōu)選的，琥珀酸美托洛爾藥物組合物包括如下組分：
[0029] 琥珀酸美托洛爾 47.5mg; 空白丸芯 IOOmg; 粘合劑 3 mg； 增塑劑 5 mg; 緩釋劑 75.3 mg; 溶劑 287.6 mg,
[0030] 所述溶劑為水和乙醇中的一種或兩種。
[0031] 溶劑采用水或乙醇中的一種或兩種，當(dāng)選用乙醇做溶劑時(shí)，干燥后乙醇可以蒸發(fā)， 因此制得的琥珀酸美托洛爾藥物組合物安全、副作用較小。
[0032] 半數(shù)致死量LD50 (lethal dose 50%，LD50)是指能夠引起試驗(yàn)動物一半死亡的 藥物劑量，通常用藥物致死劑量的對數(shù)值表示。本發(fā)明的琥珀酸美托洛爾藥物組合物的 LD50/>#1大于倍他樂克緩釋片以及酒石酸美托洛爾片的LD50/>#1。
[0033] 生物利用度是指藥物被機(jī)體吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對量和速率，本發(fā)明的琥珀酸美 托洛爾藥物組合物相對生物利用度為110 %?130%。
[0034] 通過分析不同輔料對制劑特性的影響和原輔料相容性試驗(yàn)，結(jié)合琥珀酸美托洛爾 的理化特性，以表觀性狀、溶出度為考察指標(biāo)，進(jìn)行配方篩選，確定空白丸芯、粘合劑、增塑 劑和緩釋劑所用的具體化合物。
[0035] 其中，所述空白丸芯優(yōu)選為20?25目的蔗糖型微丸丸芯、25?30目的蔗糖型微 丸丸芯、35?40目的蔗糖型微丸丸芯、20?25目的無糖型100%淀粉丸芯、25?30目的 無糖型100 %淀粉丸芯、35?40目的無糖型100 %淀粉丸芯、20?25目的無糖型100 %微 晶纖維素丸芯、25?30目的無糖型100%微晶纖維素丸芯、35?40目的無糖型100%微晶 纖維素丸芯、20?25目的二氧化娃丸芯、25?30目的二氧化娃丸芯、25?30目的二氧化 娃丸芯中的一種；
[0036] 更優(yōu)為25?25目的蔗糖型微丸丸芯、25?30目的蔗糖型微丸丸芯、35?40目 的蔗糖型微丸丸芯、25?30目的無糖型100%淀粉丸芯、25?30目的無糖型100%微晶纖 維素丸芯中的一種；
[0037] 最優(yōu)為25?30目的蔗糖型微丸丸芯、25?30目的無糖型100 %淀粉丸芯、25? 30目的無糖型100%微晶纖維素丸芯中的一種。
[0038] 其中，所述粘合劑優(yōu)選為羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚乙二醇8000、羥丙甲 基纖維素、淀粉、高取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、聚維酮、明膠和蔗糖中的一種；
[0039] 更優(yōu)為羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚維酮、聚乙二醇8000、羥丙甲基纖維素、 高取代羥丙基纖維素中的一種；
[0040] 最優(yōu)為羥丙甲基纖維素、聚維酮、高取代羥丙基纖維素中的一種。
[0041] 其中，所述增塑劑優(yōu)選為聚乙二醇6000、聚乙烯醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲 酸二甲酯和鄰苯二甲酸二丁酯中的一種；
[0042] 進(jìn)一步優(yōu)選為聚乙二醇6000、聚乙烯醇、鄰苯二甲酸二乙酯中的一種。
[0043] 其中所述緩釋劑優(yōu)選乙基纖維素、甲基丙烯酸樹脂聚合物RS、甲基丙烯酸樹脂聚 合物RL、甲基丙烯酸樹脂聚合物NE 30D中的一種；
[0044] 進(jìn)一步優(yōu)選為乙基纖維素和甲基丙烯酸樹脂聚合物NE 30D中的一種。
[0045] 本發(fā)明所要解決的第二個(gè)技術(shù)問題是提供一種操作方便、工藝簡單、便于中試放 大的琥珀酸美托洛爾藥