一種治療消化系統(tǒng)疾病的藥物組合物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，其涉及一種治療消化系統(tǒng)疾病的藥物組合物的制備方 法，具體涉及一種蘭索拉唑腸溶膠囊的制備方法。
【背景技術】
[0002] 蘭索拉挫（Lansoprazole)是繼奧美拉挫之后世界上的第二個質(zhì)子泵抑制劑類抗 潰瘍藥，為壁細胞尖端分泌膜內(nèi)質(zhì)子泵的強抑制劑，其作用機制和奧美拉唑一樣，也是通過 抑制胃酸分泌的最后環(huán)節(jié)H+-K+-ATP酶（質(zhì)子泵）而發(fā)揮作用。由于本品為弱堿性藥物， 原藥活性極小，吸收入血后轉(zhuǎn)運至胃粘膜細胞，最終到達分泌管和酸性腔，該處的PH < 1， 原藥被質(zhì)子化后帶正電而不斷富集，并在酸的催化下轉(zhuǎn)換為具有生物活性的次磺酸和次磺 酸胺形式的藥物，該活性藥物與H+-K+-ATP酶轉(zhuǎn)運機制而發(fā)揮抑制酸分泌作用。因此蘭索 拉唑可完全阻斷乙酰膽堿、胃泌素和組胺等化學介質(zhì)刺激引起的胃酸分泌，具有強烈而持 久的抑酸作用。能有效治療各種類型的消化性潰瘍及由于酸分泌亢進引起的疾病，其效果 優(yōu)于較常用的H2受體拮抗劑，尤其是對在后者治療無效的難治性潰瘍和膠原性潰瘍有較 好效果。由于該藥針對了誘發(fā)潰瘍的兩個病因一酸分泌亢進和H. P感染，所以治療潰瘍比 較迅速、有效，且復發(fā)率低。適用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、糜爛性胃-食管反流疾病、幽門 螺旋桿菌、Zollimger-ellison綜合癥。
[0003] 蘭索拉唑為白色至白褐色無味晶體性粉末，其水中溶解度非常小，在酸性條件下 不穩(wěn)定，在胃酸中極易被破壞，制成普通片劑或膠囊后口服吸收較慢，生物利用度較低，穩(wěn) 定性也較差，嚴重影響藥物的臨床療效。研宄還發(fā)現(xiàn)蘭索拉唑?qū)?、熱、光照均不穩(wěn)定，極易 發(fā)生降解和氧化反應，產(chǎn)生非活性雜質(zhì)，導致主藥含量下降，而且降解產(chǎn)物還會引起服用者 的過敏反應。所以蘭索拉唑制劑的長期穩(wěn)定性及生物利用度是所有藥品生產(chǎn)廠家亟待解決 的關鍵問題?，F(xiàn)有技術中蘭索拉唑藥劑一般采用包衣腸溶片劑或制成腸溶固體顆粒后裝膠 嗇 裳。
[0004] CN1907281A公開一種蘭索拉唑腸溶膠囊的制備方法，將蘭索拉唑原料、微晶纖維 素、磷酸氫二鈉、無水亞硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、L-精氨酸、混合均勻制成活性丸芯，本發(fā) 明通過在丸芯中加入十二烷基硫酸鈉和L-精氨酸助溶，提高蘭索拉唑的溶出?？紤]到蘭 索拉唑膠囊在酸性介質(zhì)中不穩(wěn)定，在堿性介質(zhì)中較穩(wěn)定，因此采用羥丙甲纖微素水溶液對 丸芯進行隔離衣層和包腸溶衣層，裝膠囊制得腸溶膠囊，以提高制劑的穩(wěn)定性。
[0005] CN1883458A公開一種蘭索拉唑鈉腸溶制劑及其制備方法，由蘭索拉唑鈉、稀釋劑、 潤濕劑或粘合劑、崩解劑、潤滑劑和包衣劑組成，制備方法為取蘭索拉唑鈉、崩解劑和稀釋 劑，粉碎過篩后混勻，加潤濕劑或粘合劑，壓片，包隔離層和腸溶衣制得腸溶片；或制成基 丸，包隔離層和腸溶衣層，裝膠囊制得腸溶膠囊。
[0006] CN102008449A公開了一種蘭索拉唑腸溶微丸及其制備方法，該蘭索拉唑腸溶微丸 包括1-5份酸堿調(diào)節(jié)劑、80-200份水、2-8份粘合劑、15-30份蘭索拉唑、消泡劑適量、0. 5-5 份增溶劑、50-200份空白丸芯、以及隔離衣和腸溶衣。該發(fā)明解決了藥量過低、緩沖液中釋 放度低及藥物儲存不穩(wěn)定等問題。
[0007] CN101716159A公開了一種穩(wěn)定且生物利用度高的蘭索拉唑片，包括片芯、隔離衣 層和腸溶衣層，其中，所述的片芯是由蘭索拉唑、乳糖、預膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂組成；所述隔離衣層是由歐巴代Y-1-7000、乙醇、純化水制成； 和所述腸溶衣層是由歐巴代OY-P 91S型和乙醇制成。
[0008] CN101953812A公開了一種蘭索拉唑腸溶片劑及其制備方法，由內(nèi)到外依次由下列 成分組成：a .由蘭索拉唑和可藥用輔料組成的片芯；b .由遮光劑、潤滑劑組成的中間隔 離層；c .由甲基丙烯酸共聚物和可藥用輔料組成的腸溶層，其特征是：片芯由蘭索拉唑、 稀釋劑、增溶劑、堿性穩(wěn)定劑和崩解劑制成顆粒后再加入崩解劑壓制而得。本發(fā)明的蘭索拉 唑腸溶片制備工藝簡單，設備要求低，生產(chǎn)量大，產(chǎn)品質(zhì)量可控，藥物溶出速率快，重現(xiàn)性和 穩(wěn)定性好，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。 CN101156852A公開了一種蘭索拉唑腸溶液體膠囊及其制備方法。由蘭索拉唑、分散 劑、食用植物油、氧化鎂或碳酸鎂、乳化劑、泊洛沙姆、動植物膠、檸檬酸鈉組成。原料混合均 勻后進行膠體磨，灌入腸溶空心膠囊，采用聚丙烯酸樹脂乙醇溶液作為封口材料將灌裝后 的膠囊套合封口。本發(fā)明將蘭索拉唑混懸于疏水性的賦型油中，在蘭索拉唑粉末周圍形成 保護膜，生產(chǎn)過程不引入水分，避免蘭索拉唑的降解，再加入乳化劑以提高蘭索拉唑的溶出 度，無需包隔離層和腸溶包衣，生產(chǎn)周期較短，工藝簡單，成本低，質(zhì)量穩(wěn)定性好。
[0009] CN101229142A公開了一種蘭索拉唑的腸溶片劑，該腸溶片在腸溶層和片芯之間不 需要包隔離層，由下列成分組成：a)由蘭索拉唑和可藥用輔料組成的片芯；b)由蓖麻油、 聚丙烯酸樹脂II號和可藥用輔料組成的腸溶衣層。通過在腸溶衣層中加入蓖麻油，以克服 蘭索拉唑被酸性包衣材料的破壞，本發(fā)明不僅解決了蘭索拉唑容易變色、不穩(wěn)定的質(zhì)量問 題，而且還克服了現(xiàn)有技術中制備蘭索拉唑腸溶片或腸溶膠囊時需要在片芯和腸溶層之間 包一層隔離層的技術偏見。
[0010] CN102558154A公開了一種蘭索拉唑結(jié)晶化合物及其腸溶膠囊、及制備方法，本發(fā) 明的蘭索拉唑腸溶膠囊溶解穩(wěn)定性好，長時間放置不會析出固體。
[0011] CN101491504A公開了一種蘭索拉唑片的制作工藝，其通過采用蘭索拉唑片加之以 藥用輔料，再通過用弱堿調(diào)整PH值，使得蘭索拉唑片在弱堿條件下，正常溫度濕度條件下， 不發(fā)生降解反應及氧化反應。該方法在一定程度上解決了蘭索拉唑不穩(wěn)定性問題，但是對 于產(chǎn)品的收率及純度遠遠達不到理想的效果。
[0012] 可見，現(xiàn)有技術中，不管是制備腸溶性膠囊還是制備腸溶性片劑，為了提高藥物的 穩(wěn)定性，大都需要進行隔離層及腸溶衣等多次包衣，因此制作工藝復雜，生產(chǎn)量小，生產(chǎn)成 本高，不適于大規(guī)模機械化生產(chǎn)。同時盡管現(xiàn)有技術中通過加入增溶劑來解決溶出度問題， 但還是不能更好地提高蘭索拉唑膠囊的溶出度。
[0013] 綜上所述，盡管現(xiàn)有技術已公開了關于蘭索拉唑腸溶片或膠囊，仍存在這樣的需 求，即穩(wěn)定性好、溶出度高、雜質(zhì)含量低、制備工藝簡單，更有利于人體健康和安全且適合工 業(yè)化大生產(chǎn)的蘭索拉唑腸溶膠囊。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種治療消化系統(tǒng)疾病的藥物組合物的制備方 法，使得通過此方法制備的腸溶膠囊丸芯與腸溶衣層中不需要包隔離層，而且溶出度高、雜 質(zhì)含量低、制備工藝簡單，在極端環(huán)境下具有更高的穩(wěn)定性。
[0015] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術方案： 一種治療消化系統(tǒng)疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于，以重量份計，包括以下 步驟： (1) 預混、粉碎：將8-14重量份的蘭索拉唑、8-16重量份的蔗糖、1. 8-3. 7重量份的酒 石酸鉀鈉，用三維混合機混合10分鐘后粉碎； (2) 混合配料粉：將混合粉碎完后的原輔料與15-25重量份的淀粉、1-4重量份的羥 丙纖維素、2-4. 5重量份的羧甲基纖維素鈉、0. 4-1重量份的十二烷基硫酸鈉加入到混合機 中，混合，制成配料粉； (3) 配制粘合劑：將2-5重量份的聚維酮K30加入到25-35重量份的粘合劑溶劑95%乙 醇中，攪拌溶解，制成聚維酮K30乙醇溶液； (4) 制丸：將步驟（2)中的配料粉加入到制丸機中，供粉速度0-50Hz ;同時噴液聚維酮 K30乙醇溶液，控制噴液速度，主機轉(zhuǎn)速20-50HZ，制成18-30目素丸； (5) 干燥：將制好的素丸加入到流化床干燥機中，設定進風溫度55±2°C，控制出風溫 度45±5°C，素丸干燥至水分2%以下； (6) 配制包衣液：將5. 6-9. 2重量份的羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯加入到140-160重 量份的包衣液溶劑95%乙醇中攪拌溶解，再加入1-2. 6重量份的硬脂酸正丁酯、1-2重量份 的滑石粉攪拌均勻； (7) 包衣：選擇流化床包衣機進行包衣，設置進風溫度在50-55°C，控制噴液速度，風機 頻率36-40HZ，控制丸芯包衣增重； (8) 膠囊填充：將腸溶微丸進行膠囊填充，控制裝量差異； (9) 包裝。
[0016] 本發(fā)明申請人深入研宄主藥蘭索拉唑的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性特點及腸溶膠囊劑劑型 特點，依據(jù)這些特點選擇合適的藥物成分協(xié)同蘭索拉唑采用濕法制粒及包衣技術制成新型 腸溶膠囊劑。
[0017] 其中，作為優(yōu)選，各藥物成分重量份數(shù)為： 9-13. 2重量份的蘭索拉唑、16. 4-23. 1重量份的淀粉、9. 4-13重量份的蔗糖、1. 5-3. 7 重量份的羥丙纖維素、2. 0-2. 9重量份的酒石酸鉀鈉、2. 1-3. 8重量份的羧甲基纖維素鈉、 0. 5-0. 9重量份的十二烷基硫酸鈉、2. 4-4. 2重量份的聚維酮K30、26. 1-29重量份的粘合劑 溶劑95%乙醇、5. 9-8. 7重量份的羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、1. 25-2. 3重量份的硬脂酸正 丁酯、1. 1-1. 8重量份的滑石粉、145-155重量份的包衣液溶劑95%乙醇。
[0018] 其中，作為特