用于治療和控制多發(fā)性骨髓瘤的方法及組合物的制作方法
【專利說明】用于治療和控制多發(fā)性骨髓瘤的方法及組合物
[0001] 本發(fā)明專利申請是申請日為2003年5月16日、申請?zhí)枮?01310344609. 6、名稱 為"用于治療和控制多發(fā)性骨髓瘤的方法及組合物"的發(fā)明專利申請（原申請的申請?zhí)枮?03816899. 5,名稱為"使用免疫調(diào)節(jié)性化合物用于治療和控制癌癥和其它疾病的方法及組 合物"）的分案申請。
[0002] 本申請要求享受分別于2002年5月17日提交的美國臨時申請60/380, 842和2002 年11月6日提交的美國臨時申請60/424, 600的權(quán)利，這些申請的整體在此文中引入作為 參考。 1.發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及通過單獨、或與其它治療劑聯(lián)合給予一種或多種免疫調(diào)節(jié)性化合物以 治療、預(yù)防和/或控制特定的癌癥、以及其它疾病包括，但不限于那些與不希望的血管生成 相關(guān)的或以其為特征的疾病的方法。特別的，本發(fā)明包括藥物和其它療法（例如放射以治 療這些特定的癌癥，應(yīng)包括那些對常規(guī)療法有抗性的癌癥）的特定聯(lián)合、或"雞尾酒療法" 的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及藥物組合物和給藥方案。
[0004] 2.發(fā)明背景
[0005] 2. 1癌癥和其災(zāi)疾病的病理學(xué)
[0006] 癌癥疾病的基本特征是來源于給定正常組織的異常細(xì)胞在數(shù)量上發(fā)生增長、鄰近 組織被這些異常細(xì)胞侵入、惡性細(xì)胞的淋巴性或血生性擴散到局部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處位點（轉(zhuǎn) 移）。臨床數(shù)據(jù)和分子生物學(xué)研宄顯示，癌癥是一種多級進程的疾病，其一開始是在某些 形成瘤的條件下發(fā)生微小的腫瘤前變化。腫瘤性損傷可以無性系地演化，也可以在其侵 入、生長、轉(zhuǎn)移和異種性的能力上發(fā)展增強，尤其是在腫瘤細(xì)胞脫離了宿主免疫監(jiān)督的情 況下。Roitt，I. ,Brostoff，J 和 Kale, D. ,Immunology, 17.1_17.12(3rd ed.，Mosby，St. Louis, Mo. , 1993) 〇
[0007] 在醫(yī)學(xué)文獻中詳細(xì)記載了大量的各種癌癥。癌癥的例子可包括肺癌、結(jié)腸癌、直腸 癌、前列腺癌、乳腺癌、腦癌和腸癌。由于總體上人口老化、新癌癥產(chǎn)生的增加以及易患病人 口（例如，感染了 AIDS和過度暴露于陽光下的人群）的增加，導(dǎo)致癌癥的發(fā)病率持續(xù)攀升。 因此，對可用于治療癌癥患者的新方法和組合物存在著巨大的需求。
[0008] 許多類型的癌癥與新生血管形成，一種稱之為血管生成的過程有關(guān)。某些涉及到 腫瘤-誘導(dǎo)的血管生成的機理已經(jīng)被闡明。這些機理最直接的原因是具有血管原性質(zhì)的細(xì) 胞因子由腫瘤細(xì)胞的分泌。這些細(xì)胞因子的例子包括酸性和堿性的成纖細(xì)胞生長因子（a、 b-FGF)、血管生成素、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)、以及TNF-α。另外的，腫瘤細(xì)胞還可通過 產(chǎn)生蛋白酶然后接著儲存著某些細(xì)胞因子（例如，b-FGF)的細(xì)胞外基質(zhì)破裂而釋放出血管 生成性肽。血管生成也可通過補充炎癥細(xì)胞（特別是巨噬細(xì)胞）然后它們釋放出血管原細(xì) 胞因子（例如，TNF-a、bFGF)的過程而直接誘導(dǎo)。
[0009] 各種其它疾病和障礙也與人們所不希望的血管生成有關(guān)、或者以之為特征。例如， 血管生成加強或不規(guī)則涉及到許多疾病和病況，這些疾病包括，但不限于眼部新生血管性 疾病、脈絡(luò)膜新生血管性疾病、視網(wǎng)膜新生血管性疾病、潮紅（角新生血管形成）、病毒性疾 病、遺傳性疾病、炎性疾病、變應(yīng)性疾病、以及自身免疫性疾病。這些疾病的例子和病況包 括，但不限于：糖尿病性視網(wǎng)膜??；早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜??；角膜移植排斥；新生血管性青光眼；晶 狀體后纖維組織增生；以及增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變。
[0010] 相應(yīng)的，可以控制血管生成或抑制某些細(xì)胞因子（包括TNF-α )生成的化合物可 用于治療和預(yù)防各種疾病和病況。
[0011] 2. 2治療癌癥的方法
[0012] 現(xiàn)行癌癥療法可涉及到手術(shù)、化療、激素療法和/或放射治療以消滅患者中的癌 細(xì)胞（參見，例如，Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein 和 Federman, eds.，第 12 章，第IV節(jié)）。最近，癌癥療法也涉及了生物學(xué)療法或免疫療法。所有這些方法對患者而 言都具有顯著的缺點。對手術(shù)而言，例如，由于患者的健康狀況，手術(shù)可能無法施行，或者可 能對患者來說是不可接受的。此外，手術(shù)可能不能完全除去腫瘤組織。放射療法只有在腫 瘤組織比正常組織具有更高的放射敏感性時才是有效的。放射療法也經(jīng)常有可能引起嚴(yán)重 的副作用。激素療法幾乎不以單一試劑的形式給予。盡管激素療法是有效的，但是它通常 用在其它治療已經(jīng)除去了大多數(shù)癌細(xì)胞以后，用于預(yù)防或延緩癌癥的復(fù)發(fā)。生物學(xué)療法和 免疫療法在數(shù)量上受限制，并且可能會引起副作用，諸如皮瘆或腫脹、流感-樣癥狀，包括 發(fā)燒、寒戰(zhàn)和疲勞、消化道問題或變應(yīng)性反應(yīng)。
[0013] 就化療而言，有很多化療試劑可用于治療癌癥。大部分的癌癥化療是通過抑制脫 氧核糖核苷三磷酸酯前體的生物合成，以阻止DNA復(fù)制和伴隨的細(xì)胞分裂而直接或間接抑 制DNA 合成來起作用的。Gilman 等，Goodman 和Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics,第 10 版（McGraw Hill, New York)。
[0014] 盡管有大量的化療試劑存在，化療還是具有很多缺點。Stockdale，Medicine,第3 卷，Rubenstein and Federman, eds.，第12章，第10節(jié)，1998。幾乎所有的化療試劑都是 有毒的，并且化療可導(dǎo)致顯著的且通常是危險的副作用，包括重度惡心、骨髓抑制和免疫抑 制。此外，即使給予化療試劑的聯(lián)合體，很多腫瘤細(xì)胞對于化療試劑都具有耐藥性，或者能 產(chǎn)生耐藥性。事實上，對于治療方案中特定化療試劑具有耐藥性的細(xì)胞通常被證明對于其 它藥物也是具有耐藥性的，即便這些試劑和特定療法中使用的藥物是通過不同機理起作用 的。這種現(xiàn)象被稱為多效藥物或多藥耐藥性。由于耐藥性的存在，很多癌癥被證實對與標(biāo) 準(zhǔn)化療治療方案具有抵抗力。
[0015] 其它與不希望的血管生成相關(guān)、或以之為特征的疾病也同樣難以治療。然而， 某些化合物諸如魚精蛋白、肝磷脂和留族化合物被提議可用于治療某些特定的疾病。 Taylor 等，Nature 297:307(1982) ;Folkman 等，Science 221:719(1983);以及美國專利 5, 001，116和4, 994, 443。沙利度胺及其某些衍生物被提議可用于治療這些疾病和病況。授 予 D' Amato 的美國專利 5, 593, 990、5, 629, 327、5, 712, 291、6, 071，948 和 6, 114, 355。
[0016] 現(xiàn)在，人們對在減少或避免常規(guī)療法的毒性和/或副作用的同時能安全和有效的 治療、預(yù)防和控制癌癥和其它疾病和病況，尤其是用于對標(biāo)準(zhǔn)療法諸如手術(shù)、放射療法、化 療和激素療法具有抵抗力的疾病和病況的方法具有很強烈的需求。
[0017] 2. 3 IMIDsa
[0018] 人們開展了很多以提供可安全和有效用于治療與TNF-α異常增生相關(guān) 的疾病的化合物為目的的試驗。參見，例如，Marriott, J. Β·，等，Expert Opin. Biol.Ther. I (4):1_8 (2001) ;G.W. Muller,等，Journal of Medicinal Chemistry 39(17):3238-3240(1996);和 G.W. Muller,等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 8:2669-2674(1998)。某些研宄聚焦在根據(jù)有效抑制LPS刺激的PBMC產(chǎn)生 TNF- α 的能力而選擇的一組化合物上。L. G. Corral,等，Ann. Rheum. Dis. 58: (Suppl 1) 1107-1113(1999)。這些被稱作頂iDsTM(Celgene公司）的化合物或免疫調(diào)節(jié)性藥物，不 僅顯示了對TNF-α有效的抑制能力，還顯示了對LPS誘導(dǎo)的單核細(xì)胞ILl β和IL12的生產(chǎn) 的顯著的抑制能力。免疫調(diào)節(jié)性化合物還可抑制LPS誘導(dǎo)的IL6,雖然是部分地。同樣，這 些化合物是LPS誘導(dǎo)的IL10.的有效的激動劑。特定的IMiDs的例子包括，但不限于，記 載于授權(quán)給G. W. Muller,等的美國專利號6, 281，230和6, 316, 471中的取代的2-(2, 6-二 氧代哌啶-3-基）酞酰亞胺類化合物和取代的2-(2, 6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代異吲 哚類化合物。
[0019] 3.發(fā)明概沭
[0020] 本發(fā)明包括治療和預(yù)防某些類型癌癥，包括原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性癌癥、以及對常規(guī)化 療具有抵抗性或耐藥性的癌癥的方法。該方法包括向有此治療或預(yù)防需要的患者給予治療 或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合 物或前藥。本發(fā)明還包括控制某些癌癥的方法（例如，預(yù)防或推遲癌癥的復(fù)發(fā)，或者延長緩 解期的時間），該方法包括向有此控制需求的患者給予預(yù)防有效量的本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化 合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
[0021 ] 在本發(fā)明特定的方法中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與常用于治療、防止或控制癌癥的常 規(guī)療法相結(jié)合而給藥。這些常規(guī)療法的例子包括，但不限于：手術(shù)、化療、放療、激素療法、生 物療法和免疫療法。
[0022] 本發(fā)明還包括癌癥以外的、與不希望的血管生成相關(guān)的、或以之為特征的疾病和 病癥的治療、控制或預(yù)防方法，該方法包括向有此治療、控制或預(yù)防需要的患者給予治療或 預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)性化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物 或前藥。
[0023] 在本發(fā)明的其它方法中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與用于治療、預(yù)防或控制與不希望的 血管生成相關(guān)的或以之為特征的疾病或病癥的常規(guī)療法相結(jié)合給藥。這些常規(guī)療法的例子 包括，但不限于，手術(shù)、化療、放療、激素療法、生物療法和免疫療法。
[0024] 本發(fā)明包括含有免疫調(diào)節(jié)性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu) 體、包合物或前藥，以及第二種、或附加的活性試劑的藥物組合物、單個單位劑型、給藥方案 和試劑盒。第二活性成分包括藥物的特定聯(lián)合或"雞尾酒"。 4.【附圖說明】
[0025] 圖1顯示了在體外試驗中，3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基）_哌 啶-2, 6-二酮（Revimid ?)和沙利度胺在抑制多發(fā)性骨髓瘤（MM)細(xì)胞系增殖效果上的比 較。測定不同MM細(xì)胞系（MM. lS、Hs Sultan、U266和RPMI-8226)對[3H]-胸腺嘧啶核苷的 攝取，以此作為衡量細(xì)胞增殖的指標(biāo)。
[0026] 5.發(fā)明詳沭
[0027] 本發(fā)明第一個具體實施方案包括了治療、控制或預(yù)防癌癥的方法，該方法包括向 有此治療或預(yù)防需要的患者給予治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物、或其可藥 用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。