引起麻醉的方法
【專利說明】引起麻醉的方法
[0001] 對相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本專利申請要求2012年8月10日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/681,747,和 2012年7月10日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/670,098的權(quán)益，其內(nèi)容通過引用以其整 體并入本文。
[0003] 關(guān)于在聯(lián)邦政府資助的研究與開發(fā)下進行發(fā)明的權(quán)利的聲明
[0004] 在由國立衛(wèi)生研究院授予的撥款編號GM092821下以政府資助進行本發(fā)明。在本 發(fā)明中政府具有某些權(quán)利。 發(fā)明領(lǐng)域
[0005] 本發(fā)明提供通過確定麻醉劑的摩爾水溶解度來確定麻醉劑對麻醉劑-敏感性受 體的選擇性的方法。本發(fā)明還提供通過改變或修飾麻醉劑以具有更高或更低的水溶解度來 調(diào)節(jié)麻醉劑對麻醉劑-敏感性受體的選擇性的方法。本發(fā)明還提供通過經(jīng)呼吸途徑（例 如，經(jīng)吸入或肺部遞送）施用有效量的根據(jù)本方法鑒定的麻醉化合物而在受試者中引起麻 醉的方法。
[0006] 發(fā)明背景
[0007] 麻醉作用的分子機制
[0008] 普通臨床用途中的所有全身麻醉劑調(diào)節(jié)三次跨膜（TM3)離子通道（例如，NMDA 受體），四次跨膜（TM4)離子通道（例如，GABAa受體），或兩種離子通道超家族的成員 之一。Sonner,等人，Anesth Analg(2003)97 :718_40。例如，很多結(jié)構(gòu)上不相關(guān)的吸入 麻醉劑增強GABAa電流并抑制NMDA電流。但為什么不同組的化合物均調(diào)節(jié)不相關(guān)的離 子通道呢？蛋白和配體之間高度特異的"誘導(dǎo)契合（induced fit)"模型，如對酶-底物 結(jié)合所建議的，（Koshland, Proc Natl Acad Sci U S A 1958;44:98-104)是有問題的， 因為其意味著跨非同源蛋白對非天然發(fā)現(xiàn)的化合物（即，麻醉劑）的特異結(jié)合位點的保 守性。Sonner, Anesth Analg(2008) 107:849-54。此外，對不同受體混雜的麻醉作用典 型地在50-200倍于有效中值濃度（EC50)的藥物濃度發(fā)生，在所述有效中值濃度（EC50)， 對單個受體類型的調(diào)節(jié)典型地發(fā)生，諸如關(guān)于體的依托咪酯（etomidate)激 動作用（Tomlin 等人，Anesthesiology(1998)88 :708-17 ;Hill-Venning,等人，Br J Pharmacol (1997) 120 :749-56 ;Belelli,等人，Br J Pharmacol (1996) 118 :563-76 ;Quast, 等人，J Neurochem(1983) 41 :418-25 ;和 Franks, Br J Pharmacol 2006 ; 147 增刊 I : S72-81)或 NMDA 受體的地佐環(huán)平（dizocilpine)(MK_801)拮抗作用。Wong,等人，Proc Natl Acad Sci U S A(1986) 83 :7104-8 ;Ransom,等人，Brain Res (1988) 444 :25-32;和 Sircar,等人，Brain Res (1987) 435 :235-40。尚未知什么分子特性賦予單個受體（或單個 受體超家族的成員）特異性和什么性質(zhì)允許其它麻醉劑調(diào)節(jié)多個不相關(guān)的受體。然而，因 為離子通道調(diào)節(jié)對于賦予所需的麻醉功效一以及不希望的藥物副作用一是重要的，因此希 望知道什么因素影響麻醉劑受體特異性從而開發(fā)新的和更安全的藥劑。
[0009] 麻醉劑和特異的離子通道靶點。
[0010] 全身麻醉劑通過對細胞膜受體和通道作用介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，其對神經(jīng) 兀具有凈超極化作用。Sonner,等人，Anesth Analg(2003)97 :718-40 ;Grasshoff,等 人，Eur J Anaesthesiol (2005) 22 :467-70 ;Franks, Br J Pharmacol (2006) 147 增刊 1 : S72-81;33 ;Hemmings,等人，Trends Pharmacol Sci (2005)26 :503-10 ;和 Forman,等 人，Int Anesthesiol Clin(2008)46:43-53。盡管作為脂溶解性的功能，麻醉劑分配入細 胞膜，但是這些藥劑最可能通過競爭性蛋白結(jié)合產(chǎn)生麻醉效果。實際上，已經(jīng)顯示，全身 麻醉劑競爭性抑制無膜酶的功能（Franks，等人，Nature (1984) 310 :599-601),這表明，月旨 相對于蛋白功能的麻醉劑調(diào)節(jié)不是關(guān)鍵的。對于這些麻醉劑中的一些已經(jīng)鑒定了特異性 高親和力結(jié)合位點。例如，丙泊酚（Jewett,等人，Anesthesiology(1992)77 :1148-54; Bieda,等人，J Neurophysiol (2004)92 :1658-67 ;Peduto,等人，Anesthesiology 1991; 75 :1000-9 ;Sonner,等人，Anesth Analg(2003)96 :706-12 ;和 Dong 等人，Anesth Analg (2002) 95 :907-14),依托咪酯（Flood,等人，Anesthesiology(2000) 92 :1418-25; Zhong,等人，Anesthesiology 2008; 108 :103-12 ;0, Meara,等人，Neuroreport (2004) 15: 1653-6)，和硫噴妥（Jewett,等人，Anesthesiology(1992)77 :1148-54 ;Bieda,等人，J Neurophysiol(2004) 92:1658-67 ;Yang,等人，Anesth Analg(2006) 102 :1114-20)均 有效增強體電流，并且它們的麻醉效果被GABAa受體拮抗劑，諸如木防己苦毒 素（pictotoxin)或荷包牡丹堿（bicuculline)有效拮抗或阻止。氯胺酮（ketamine) 主要（但不是完全）通過其對NMDA受體的拮抗作用產(chǎn)生麻醉。Harrison等人，Br J Pharmacol(1985) 84 :381-91 ;Yamamura,等人，Anesthesiology(1990) 72 :704-10;和 Kelland,等人，Physiol Behav (1993) 54:547-54。右美托咪定（Dexmedetomidine)是 特異性α 2腎上腺素受體激動劑，其受特異性α 2腎上腺素受體拮抗劑，諸如阿替美唑 (atipamezole)拮抗。Doze,等人，Anesthesiology (1989) 71 :75_9 ;Karhuvaara，等人，Br J ClinPharmacol (1991)31 :160_5 ;和 Correa-Sales，等人，Anesthesiology (1992) 76 : 948-52。可能不是巧合的是，單個受體促成大多數(shù)或全部麻醉效果所針對的麻醉劑還具有 低的水性ED50值（見，表1)。
[0011] 表1:
[0012] 一些麻醉劑的水相EC50
[0013]
【主權(quán)項】
1. 一種在受試者中引起麻醉的方法，所述方法包括：通過呼吸系統(tǒng)向〇述受試者施用 有效量的一種式V的化合物，或多種式V的化合物的混合物，由此在所述受試者中引起麻 醉， 其中：
R1，R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9和R1?獨立地選自H,X，CX3,CHX2,CH2X和C2X5;并且 其中X是鹵素，所述化合物在25°C具有至少0. 1個大氣壓（76mmHg)的蒸氣壓，并且 式V中的氫原子數(shù)不超過碳原子數(shù)。
2. 權(quán)利要求1所述的方法，其中X是選自由F，Cl，Br和I組成的組的鹵素。
3. 權(quán)利要求1至2中任一項所述的方法，其中X是F。
4. 權(quán)利要求1至3中任一項所述的方法，其中所述化合物選自由以下組成的組： a) 5-氯-1，1，2, 2, 3, 3, 4, 4-八氟-環(huán)戊烷（CAS# 362014-70-8); b) 1，1，2, 2, 3, 4, 4, 5-八氟-環(huán)戊烷（CAS# 773-17-1); c) 1，1，2, 2, 3, 3, 4, 5-八氟-環(huán)戊烷（CAS# 828-35-3); d) 1，1，2, 3, 3, 4, 5-七氟-環(huán)戊烷（CAS# 3002-03-7); e) 1，1，2, 2, 3, 3, 4, 4-八氟-環(huán)戊烷（CAS# 149600-73-7); f) 1，1，2, 2, 3, 4, 5-七氟-環(huán)戊烷（CAS# 1765-23-7); g) 1，1，2, 3, 4, 5-六氟-環(huán)戊烷（CAS# 699-38-7); h) 1，1，2, 2, 3, 3, 4-七氟-環(huán)戊烷（CAS# 15290-77-4); i) 1，1，2, 2, 3, 4-六氟-環(huán)戊烷（CAS# 199989-36-1); j) 1，1，2, 2, 3, 3-六氟-環(huán)戊烷（CAS# 123768-18-3);和 k) 1，1，2, 2, 3-五氟-環(huán)戊烷（CAS# 1259529-57-1)。
5. 權(quán)利要求1至4中任一項所述的方法，其中所述化合物選自由以下組成的組： c) 1，1，2, 2, 3, 3, 4, 5-八氟-環(huán)戊烷（CAS# 828-35-3); e) 1，1，2, 2, 3, 3, 4, 4-八氟-環(huán)戊烷（CAS# 149600-73-7);和 h) 1，1，2, 2, 3, 3, 4-七氟-環(huán)戊烷（CAS# 15290-77-4)。
6. -種在受試者中引起麻醉的方法，所述方法包括：通過呼吸系統(tǒng)向所述受試者施用 有效量的一種式I的化合物，或多種式I的化合物的混合物，由此在所述受試者中引起麻 醉， 其中：
n是 0_4， R1是H; R2,R3,R4,R5和R6獨立地選自H，X，CX3,CHX2,CH2X和C2X5;并且 其中X是鹵素，所述化合物在25°C具有至少0. 1個大氣壓（76mmHg)的蒸氣壓，并且 式I中的氫原子數(shù)不超過碳原子數(shù)。
7. 權(quán)利要求6所述的方法，其中X是選自由F，Cl，Br和I組成的組的鹵素。
8. 權(quán)利要求6至7中任一項所述的方法，其中X是F。
9. 權(quán)利要求6至8中任一項所述的方法，其中所述化合物選自由以下組成的組： a) 1_ 氣 _1_[2, 2,2_ 二氣 _1_(二氣甲基）乙氧基]-甲醇（CAS# 1351959-82-4); b) 4, 4, 4-三氟-3, 3-雙（三氟甲基）-1_ 丁醇（CAS# 14115-49-2