一種聯(lián)合分子靶向藥物和細(xì)胞毒藥物的凝膠注射劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種聯(lián)合分子祀向藥物和細(xì)胞毒藥物的凝膠注射劑，具體設(shè)及將分子 祀向藥物和細(xì)胞毒藥物的單一制劑或聯(lián)合制劑包載于溫敏材料形成的凝膠中，瘤內(nèi)或瘤周 注射，起到局部聯(lián)合治療效果，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤的治療一直是世界性的難題，隨著上世紀(jì)腫瘤根治術(shù)及將化療整合于根 治術(shù)兩個(gè)概念的提出，腫瘤治療有了大幅度的進(jìn)展。此后，90年代后分子祀向藥物的出現(xiàn)又 被看作是一座人類抗擊癌癥戰(zhàn)爭(zhēng)的新里程碑，增強(qiáng)了人們治療癌癥的信屯、。普通的化療藥 物因?yàn)檫x擇性差、毒性大和隨之產(chǎn)生的多藥耐藥現(xiàn)象，從而導(dǎo)致腫瘤化學(xué)治療的失敗。與之 相比，分子祀向藥物能準(zhǔn)確地殺傷腫瘤細(xì)胞，極大地提高了治療效果，并減少了不良反應(yīng)， 從而延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量。
[000引分子祀向藥物是指能夠針對(duì)腫瘤細(xì)胞特異性祀點(diǎn)，在增強(qiáng)抗腫瘤的同時(shí)，減少藥 物對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用。包括具有祀向性的生長(zhǎng)因子受體阻斷劑、針對(duì)某些與增殖相關(guān) 受體的單克隆抗體、抗腫瘤血管生成的藥物、針對(duì)某些癌基因和癌細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志物的藥 物、抗腫瘤疫苗及基因治療藥物等。部分臨床及基礎(chǔ)研究表明將分子祀向藥物和傳統(tǒng)的細(xì) 胞毒藥物進(jìn)行聯(lián)合給藥可W起到一個(gè)良好的藥物聯(lián)合效果，從而為腫瘤的治療提供一個(gè)新 的方案。如07年美國(guó)批準(zhǔn)的拉帕替巧口服片劑TYKERB"，其處方建議該藥與卡倍他濱聯(lián) 合使用，用于治療人類表皮生長(zhǎng)因子受體2化uman epidermal growth化ctor rec巧tor 2,肥R2)高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
[0004] 腫瘤局部給藥，不同于全身給藥，其可W提高藥物在腫瘤部位的藥物濃度，減少正 常組織的藥物蓄積，從而提高藥物療效并降低了毒副作用。將分子祀向藥物和傳統(tǒng)的細(xì)胞 毒藥物聯(lián)合進(jìn)行局部給藥預(yù)期可能會(huì)產(chǎn)生更好的治療效果，但采用何種劑型給藥W及如何 給藥會(huì)產(chǎn)生好的效果，現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有報(bào)道。
[0005] 本發(fā)明人對(duì)此進(jìn)行了研究，在眾多的局部給藥策略中，意外的發(fā)現(xiàn)采用溫度敏感 性凝膠具有非常優(yōu)良的治療效果，為此，本發(fā)明人在現(xiàn)有溫敏性凝膠的技術(shù)的基礎(chǔ)上，結(jié) 合分子祀向藥物和細(xì)胞毒藥物，制備成溫敏性凝膠局部注射制劑，該制劑由兩親性嵌段聚 合物作為溫敏材料，其在低溫時(shí)具有液體的流動(dòng)性，當(dāng)注射進(jìn)體內(nèi)，在體溫狀態(tài)下會(huì)發(fā)生相 轉(zhuǎn)變，形成半固態(tài)凝膠停留在局部，可W實(shí)現(xiàn)良好的局部緩釋治療效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供一種聯(lián)合分子祀向藥物和細(xì)胞毒藥物的凝膠注射劑及其制備方法。具 體而言，是將兩種不同抗癌機(jī)理的藥物（分子祀向藥物和細(xì)胞毒藥物）及其相關(guān)劑型進(jìn)行 聯(lián)合，并在溫敏凝膠的作用下實(shí)現(xiàn)腫瘤原位的局部給藥，從而擬達(dá)到更好的藥物治療效果， 并降低全身相關(guān)毒性，一定程度上改善患者的順應(yīng)性問(wèn)題。
[0007] 本發(fā)明通過(guò)W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)上述目的：
[000引一種聯(lián)合分子祀向藥物和細(xì)胞毒藥物的凝膠注射劑，其特征在于，所述注射劑由 分子祀向藥物，傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物，溫敏材料，必要時(shí)加入藥用輔料制備而成；其中，
[0009] 分子祀向藥物選自：曲妥珠單抗、西妥昔單抗、帕妥珠單抗、巧妥珠單抗、貝伐單 抗、伊匹單抗、伊馬替巧、吉非替巧、厄洛替巧、拉帕替巧、?？颂媲?、索拉非巧、蘇巧替巧、范 得他巧、血管內(nèi)皮抑素、替西羅莫司、依維莫司和塞來(lái)昔布；
[0010] 細(xì)胞毒藥物選自：紫杉醇、多西紫杉醇、環(huán)磯酷胺、卡莫司汀、巧莫司汀、喜樹堿、 10-哲基喜樹堿、魯比替康、9-氨基喜樹堿、順銷、卡銷、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、卡倍他濱、去甲 基斑蕾素、多柔比星、表柔比星、柔紅霉素、奧沙利泊、吉西他濱、培美曲賽、替莫挫胺、替巧 泊巧、依托泊巧、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春氣寧、長(zhǎng)春瑞賓、替加氣、阿糖胞巧、甲氨蝶嶺、絲裂霉素、米 托慈釀、拓?fù)涮婵岛鸵亮⑻婵担?br>[0011] 溫敏材料選自：泊洛沙姆、聚乳酸-聚己二醇-聚乳酸、聚己交醋丙交醋-聚己二 醇-聚己交醋丙交醋、聚己二醇-聚乳酸-聚己二醇、聚己二醇-聚己交醋丙交醋-聚己二 醇、聚己內(nèi)醋-聚己二醇-聚己內(nèi)醋、N-異丙基丙締酷胺聚合物和殼聚糖及其衍生物的一 種或它們的混合物；
[001引溶媒選自冰，生理鹽水，5%葡萄糖水溶液，甘油，聚己二醇，丙二醇，己醇及它們 的混合物。
[0013] 其中泊洛沙姆可W選自泊洛沙姆407 (也稱為普朗巧克F127)，泊洛沙姆188 (也稱 為普朗巧克F68)或它們的混合物。
[0014] 本發(fā)明提供的聯(lián)合分子祀向藥物和細(xì)胞毒藥物的凝膠注射劑，其中，所述藥物的 劑型包括真溶液、納米乳、膠束、脂質(zhì)體、納米粒、納米囊、混懸劑、乳劑、微囊、微球、固體粉 末和商品用劑型等。
[0015] 本發(fā)明提供的聯(lián)合分子祀向藥物和細(xì)胞毒藥物的凝膠注射劑，其中，分子祀向藥 物和細(xì)胞毒藥物的藥物重量比為1:100-100:1，其中優(yōu)選為1:10-10:1。
[0016] 本發(fā)明提供的聯(lián)合分子祀向藥物和細(xì)胞毒藥物的凝膠注射劑，其中，所述的溫敏 材料與溶媒的重量比為1 ; 10-1. 5:1，其中優(yōu)選為1:5-3:5。
[0017] 本發(fā)明提供的聯(lián)合分子祀向藥物和細(xì)胞毒藥物的凝膠注射劑，其中，所述藥物的 含量為藥物有效量，而不限于特定的量，若用重量計(jì)算，藥物的重量占凝膠注射劑的百分比 的范圍為：
[0018] (a)0. 01% -20%的曲妥珠單抗、西妥昔單抗、帕妥珠單抗、巧妥珠單抗、貝伐單抗、 伊匹單抗、伊馬替巧、吉非替巧、厄洛替巧、拉帕替巧、埃克替巧、索拉非巧、蘇巧替巧、范得 他巧、血管內(nèi)皮抑素、替西羅莫司、依維莫司和塞來(lái)昔布；
[0019] W 及
[0020] (b)0. 01% -20%的紫杉醇、多西紫杉醇、環(huán)磯酷胺、卡莫司汀、巧莫司汀、喜樹堿、 10-哲基喜樹堿、魯比替康、9-氨基喜樹堿、順銷、卡銷、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、卡倍他濱、去甲 基斑蕾素、多柔比星、表柔比星、柔紅霉素、奧沙利泊、吉西他濱、培美曲賽、替莫挫胺、替巧 泊巧、依托泊巧、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春氣寧、長(zhǎng)春瑞賓、替加氣、阿糖胞巧、甲氨蝶嶺、絲裂霉素、米 托慈釀、拓?fù)涮婵岛鸵亮⑻婵担?br>[0021] 本發(fā)明的凝膠注射劑，還可根據(jù)需要加入其它藥用輔料，如抑調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、抗 氧劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和添加劑等。該里所述的添加劑包括用于乳糖、葡萄糖、丙二醇、甘油、 甲基纖維素、哲丙基甲基纖維素、聚己締醇和海藻酸鋼等，該些添加劑可用于調(diào)節(jié)凝膠的膠 凝溫度、黏度、生物黏附性W及釋藥速率等。
[0022] 本發(fā)明提供的聯(lián)合分子祀向藥物和細(xì)胞毒藥物的凝膠注射劑，可由W下方法制 備：
[0023] a.選用溶媒制備分子祀向藥物和細(xì)胞毒藥物的單一或聯(lián)合制劑A
[0024] b.將A、溫敏材料和適量溶媒冰浴下攬拌混勻，得到聯(lián)合分子祀向藥物和細(xì)胞毒 藥物的凝膠注射劑。
[0025] 也可由W下方法制備：
[0026] a.選用溶媒制備分子祀向藥物和細(xì)胞毒藥物的單一或聯(lián)合制劑A
[0027] b.將溫敏材料和適量溶媒冰浴下攬拌混勻，得到空白凝膠B
[002引 C.將A和B冰浴下混勻，得到聯(lián)合分子祀向藥物和細(xì)胞毒藥物的凝膠注射劑。
[0029] 優(yōu)選的制備方法如下：
[0030] (1)分子祀向藥物微粒的制備；取分子祀向藥物溶于有機(jī)溶劑中，在超聲條件