包含表皮生長因子(egf)的局部用組合物用于預防糖尿病性截足的應用
【專利說明】包含表皮生長因子（EGF)的局部用組合物用于預防糖尿病 性截足的應用
[0001] 本申請是申請?zhí)枮?00680052957. 4、申請日為2006年12月28日的中國發(fā)明專利 申請的分案申請。 發(fā)明領域
[0002] 本發(fā)明涉及包含表皮生長因子（EGF)的局部用制劑，所述表皮生長因子包囊入可 變形的或常規(guī)的脂質體中或與所述脂質體結合，用于施用在慢性缺血性皮膚損害區(qū)的表面 上及其周圍，用于預防糖尿病性截足。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 糖尿病及其并發(fā)癥是下肢截肢的主要的非創(chuàng)傷原因。這是一個重要性日益增加 的醫(yī)療難題，因為糖尿病的發(fā)生率和發(fā)病率將由于人口老化和久坐的生活方式而增加。至 少15%的糖尿病患者在他們的一生中在雙腳發(fā)展出慢性潰瘍，據(jù)估計，這些患者的20%需 要下肢截肢（ReiberG.E.,BoykoE.J.,SmithD.G. (1995)Lowerextremityfootulcers andamputationsindiabetes.in:HarrisM.I. ,CowieC.C. ,ReiberG. ,BoykoE.,Stern M.，BennettP.編輯的DiabetisinAmerica,Washington,DC:USGovernmentPrinting Office, 409-28；MossS.E. ,KleinR,KleinB.E. (1992)Theprevalenceandincidence oflowerextremityamputationinadiabeticpopulation.ArchIntMed. 152:610-6)〇
[0005] 已經(jīng)將幾種方法用于治療糖尿病性腳患者，包括嚴格的代謝控制、預防可修正的 危險因素、清創(chuàng)、使用敷料、抗微生物治療感染、消除存在于損害區(qū)域的任何壓力、使用皮膚 植入物、使用生長因子和在需要時應用再血管化方法。
[0006] 在嚴格的代謝控制情況下，治愈糖尿病性潰瘍的更重要步驟是清創(chuàng)，并且其必須 在任何其它局部治療方式之前進行。其包括除去可以存在于損害區(qū)域內和變硬組織周圍的 死的或感染的組織（包括骨）。
[0007] 已確立敷料用于糖尿病性腳潰瘍的應用，并且盡管已經(jīng)研宄了幾種類型的敷 料，但是每種敷料優(yōu)于其它敷料的優(yōu)點仍是未知的。此外，因為對敷料應用的研宄少，并 且它們主要地涉及輕度的潰瘍，所以需要更多的臨床試驗證據(jù)來證明它們的效力。已 經(jīng)在臨床試驗中研宄的新的敷料類型包括基于半滲透高分子膜、promogram(-種膠原 基質）、藻酸鹽、羧甲纖維素、透明質烷的那些和在低于大氣壓力下使用的那些（Eldor R.等人，(2004)Newandexperimentalapproachestotreatmentofdiabetic footulcers:acomprehensivereviewofemergingtreatmentstrategies.Diabet Med. 21 (11) :1161-73) 〇
[0008] 還已經(jīng)采用輔助治療例如血液流變學治療和作用于血管的治療（vasoactive therapies)，它們不僅在潰瘍的慢性期而且在其再惡化時提供有益效果，然而，這些治療沒 有推廣到糖尿病性腳的治療。血液流變學治療基于在糖尿病患者中血液流變學改變的確實 的發(fā)病率和它們對感染的增強作用。另一方面，血管作用治療已經(jīng)用于由大血管病和微血 管病引起的局部灌流改變，其中一些前列腺素類以組織水平起作用。
[0009] 已經(jīng)將血小板聚集抑制物和溶解血栓劑用于一些病況。另一方面，在（糖尿病性 或非糖尿病性）局部缺血患者中采用再血管化技術是危險、昂貴的，并且不適用于所有的 患者。其適應癥非常有限，僅僅是如血管內手術，其不僅在主動脈髂動脈中而且在股胭動 脈分脈中表現(xiàn)出存活力局限性，可歸因于鈣化和增加的損害區(qū)分區(qū)。用于治療大范圍急性 皮膚損害例如靜脈曲張性潰瘍的另一個發(fā)明是形成人造的人皮膚代替物。然而，關于將它 們用于缺血性糖尿病性腳潰瘍的信息是有限的，并且這些產(chǎn)品可以控制作為愈合失敗的原 因的缺血性過程仍是不可想象的（NewSkinforOld.DevelopmentsinBiologicalSkin Substitutes.ArchDermatol. 1998134:344-348)。
[0010] 另一個替代方案是應用生長因子。最近，美國食品與藥物管理局（FDA)批準人重 組血小板衍生生長因子（PDGF)用于刺激糖尿病性神經(jīng)病性腳潰瘍的用途。
[0011] 然而，其中將I3DGF的凝膠制劑施用在損害區(qū)表面上的最新的隨機化、雙盲、多 中心臨床試驗證明只有 50%的效果（WiemanT.J.，SmiellJ.M.，SuY.(1998)Efficacy andsafetyofatopicalgelformulationofrecombinanthumanplatelet-derived growthfactor-BB(becaplermin)inpatientswithchronicneuropathicdiabetic ulcers.AphaseIIIrandomizedplacebo-controlleddouble-blindstudy.Diabetes Care. 21 (5) : 822-7)。另外，在這個臨床試驗治療的損害最高只是達到III和IV級，具有正 常的動脈血供應。此外，在這項研宄中觀察到的復發(fā)比例高（在三個月內30% )。
[0012] 表皮生長因子（EGF)用于治療神經(jīng)性糖尿病性腳潰瘍的最令人滿意的成果由 Berlanga，J.等人（WO03/053458A1)描述。這項發(fā)明證明了治療伴有嚴重缺血性情況的更 高等級（IV和V級）損害的高的效果（大于50% )，由此預防糖尿病性截足。在這項臨床 試驗中，使用皮下注射針使EGF滲入損害區(qū)中和損害區(qū)周圍。這種滲入方法對于EGF給藥 非常有效，因為它可以在活組織中直接遞送大量EGF。然而，注射的缺點在于其引起疼痛； 其結果是一些患者可能放棄治療，并且具有產(chǎn)生膿毒病的危險。
[0013] 已經(jīng)提出將脂質體用于各種局部施用，因為它們促進藥物通過皮膚的吸收、降 低與藥物有關的毒性并且在更長的時間段提供藥物的持續(xù)釋放。脂質體的膠狀性質決 定了它們通過局部途徑的藥物轉運效率，其在很大程度上取決于它們的脂質組成以及 其它因素。通常，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由磷脂和留醇組成的常規(guī)的脂質體調節(jié)藥物通過皮膚的滲 透，因為這些泡囊盡管不能滲透活皮膚，但是可以在角質層和接近皮膚表面的其它層 中聚集（BarryB.W. (2001)Novelmechanismsanddevicestoenablesuccessful transdermaldrugdelivery.EurJPharmSci. 14(2) :101-14;vandenBergh,B. A.I.,deVries,I.S. ,Bouwstra,J.A. , (1998)Interactionsbetweenliposomesand humanstratumcorneumstudiedbyfreeze-substitutionelectronmicroscopy. Int.J.Pharm. 167, 57-67)。當在脂質體中包括張力活性劑例如洗滌劑時，這些泡囊表 現(xiàn)出更大的可變形性（可變形的脂質體），其可以以完整的形式并且更有效地滲透通過 角質層的孔，進入更深處的活皮膚層（CevcG.,SchatzleinA.,RichardsenH. (2002) Ultradeformablelipidvesiclescanpenetratetheskinandothersemi-permeable barriersunfragmented.EvidencefromdoublelabelCLSMexperimentsanddirect sizemeasurements.Biochim.Biophys.Acta1564(1):21-30；CevcG. (2004)Lipid vesiclesandothercolloidsasdrugcarriersontheskin.AdvDrugDeliv Rev. 56(5) :675-711)。
[0014] 然而，已經(jīng)證明了由磷脂和甾醇組成的常規(guī)脂質體在它們的性質方面顯著不同于 本發(fā)明所述那些的應用中用于通過局部途徑給藥EGF的有用性。具體地，P.S.等人（US4944948)報道了使EGF與高粘度脂質體分散體結合可以在兔中延長應用位置的EGF局部 濃度。此外，已經(jīng)表明EGF與SuYuPing(其主要成分是脂質體）的制劑在通過局部途