的過(guò)磷酸化 (hyperphosphorylation)而干擾軸突的延展，造成細(xì)胞死亡。此外，A|3纖維束尚可借由與 腦中microglia與astrocyte膜上的特殊受器結(jié)合，將其活化，前者會(huì)釋放多種神經(jīng)毒素， 包括介白素-I(IL-I)、介白素-6 (IL-6)、腫瘤壞死因子（TNF-a)等致發(fā)炎物質(zhì)以及一氧化 氮、超氧陰離子等自由基去攻擊神經(jīng)細(xì)胞，造成其死亡。近年發(fā)現(xiàn)，位于第19對(duì)染色體上的 載脂蛋白6(4口〇￡，3口〇11口〇口1'<^6；[1^)基因與阿茲海默癥相關(guān)，所表現(xiàn)的4口0￡與4|3迅速結(jié) 合并沉積腦中形成老人斑塊，會(huì)造成神經(jīng)細(xì)胞的壞死。
[0075] 此外，許多文獻(xiàn)中是指出心血管疾病與阿茲海默癥兩者具有一定的相關(guān)性。 Martha等人經(jīng)研宄是指出以65歲以上的老人為調(diào)查對(duì)象，飲食中富含易導(dǎo)致心血管疾病 的飽和脂肪酸的老人，經(jīng)追蹤調(diào)查平均在4年后有多數(shù)的老人會(huì)罹患阿茲海默癥；而相反 的飲食中富多元不飽和脂肪酸與單元不飽和脂肪酸的老人則有逆相關(guān)（Freund-Leviet al.2006)。并有許多研宄證明引起阿茲海默癥的A0的產(chǎn)生與細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝有相關(guān) (Frearsetal. 1999;Kuoetal. 1998;RoherandKuo1999)。近年來(lái)研宄是指出A0 會(huì) 受到細(xì)胞內(nèi)膽固醇的分布與膽固醇醋化作用而改變（Frearsetal. 1999)。ApoE會(huì)促使血 漿中膽固醇的含量提高，是造成心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因子之一。Puglielli等人于2001 年是指出倉(cāng)鼠的細(xì)胞內(nèi)乙酰膽堿酶的活性會(huì)與膽固醇脂的含量呈正相關(guān)（Puglielliet al. 2001;Zhaoetal. 2005)。所以心血管疾病與阿茲海默癥具有正相關(guān)性。
[0076] 因此，本發(fā)明的組合物即著重于降低A0在腦中的沉積以及降低導(dǎo)致心血管疾病 的飽和脂肪酸，用以治療阿茲海默癥。
[0077] 近年來(lái)紅曲菌（Monascusspecies)的相關(guān)研宄日益增加。于未來(lái)的發(fā)展上紅曲發(fā) 酵物將可被發(fā)展成為一復(fù)合式多功效的保健食品。紅曲發(fā)酵物中包含monacolinK、y-胺 基丁酸（y-aminobutyricacid，GABA)與抗氧化物質(zhì)。紅曲發(fā)酵物（即紅曲米）現(xiàn)用于治 療降血脂等的藥物，其制備方法已經(jīng)非常成熟，如中國(guó)專利號(hào)97100245. 2等所公開。
[0078] 莫那可林K(MonacolinK)的別名包含洛伐史坦汀（Iovastatin)，為膽固醇合成 的速率限制酶一輕甲基戊二酸輔酶A環(huán)袁酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl_coenzymeA reductase,HMGCoAreductase)的抑制劑，屬于史坦?。╯tatin)類的化合物，臨床上也已 證實(shí)此類化合物確實(shí)能有效改善心血管疾病（cardiovasculardisease,CAD)。近年來(lái)的 流行病學(xué)研宄也是指出以statin類藥物治療阿茲海默癥病患，確實(shí)具有良好的改善效果。 在歐洲醫(yī)師研宄資料庫(kù)（UKGeneralPractitionersResearchDatabase)中是指出以 statin類藥物治療阿茲海默癥時(shí)，有70%的病患具有明顯改善效果（Jicketal. 2000); 類似實(shí)驗(yàn)尚包含2000年Wolozin等人以美國(guó)三家不同醫(yī)院中60歲以上罹患阿茲海默癥老 人做為受試者，其診斷結(jié)果是根據(jù)NINCDS-ADRDA(NationalInstituteofNeurological andCommunicativeDisordersandStrokeandtheAlzheimer'sDiseaseandRelated DisordersAssociation)的標(biāo)準(zhǔn)，此試驗(yàn)是將受試者分為三組，A組為控制組，B組為使用 statins來(lái)治療者，C組為以其他心血管疾病用藥（包含降血壓藥物）來(lái)治療者，其結(jié)果令 人驚訝的是以statins治療病患時(shí)，可使罹患阿茲海默癥的程度下降70%，其中又以洛伐 史坦?。↖ovastatin)與巴洛伐史坦?。╬ravastatin)的效果最好（Wolozinetal. 2000)。
[0079] 阿茲海默癥患者腦中的煙堿酸（nicotinic)、毒蕈堿（muscarinic)、血清素 (serotonin)、鼓胺酸（glutamate)受器以及y-胺基丁酸（y-aminobutyricacid,GABA)、 新腎上腺素（norepinephrine)等神經(jīng)沖動(dòng)傳遞因子皆有缺損的現(xiàn)象。大腦在老化過(guò)程中 體積會(huì)減少百分之十，最主要是大腦皮層神經(jīng)元的數(shù)目減少所致，在某些區(qū)域甚至?xí)p少 30-50%，另外神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)亦會(huì)減少，如乙酰膽堿、GABA、兒茶酷胺（catecholamine)等。 由于這些物質(zhì)的減少，使大腦認(rèn)知功能降低或記憶能力障礙。最早的癥狀有記憶力減退，失 去對(duì)事物的判斷能力，容易迷失。到晚期時(shí)病人會(huì)出現(xiàn)語(yǔ)言障礙、異常行為、痙攣、生活無(wú)法 自理（Mohretal. 1994)。
[0080] 當(dāng)粒腺體缺02或1120 2和0H.過(guò)多時(shí)，會(huì)導(dǎo)致高反應(yīng)性0H.的形成。而A0經(jīng)自由基 氧化后又會(huì)導(dǎo)致不溶性A生成，使阿茲海默癥更加惡化（HsiehandTai2003)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)口 服抗氧化劑如維生素C維生素E合并制劑可有效減緩阿茲海默癥引起的現(xiàn)象（Yallampalli etal. 1998;Yamadaetal. 1999)。另外像是神經(jīng)酰胺（ceramlde)，一種天然的神經(jīng)鞘質(zhì)， 可對(duì)抗AI3及FeSO4導(dǎo)致海馬回神經(jīng)損傷的作用（Abousalhametal.2002)紅曲的抗氧化 能力于1999年被Aniya等人提出，紅曲發(fā)酵物中紅曲抗氧化酸（dimerumicacid)的抗氧化 機(jī)制可得知其可清除一 〇H、02'ferryl_Mb、peroxylradicals與對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化（LPO)的抑 制備用，其會(huì)提供一個(gè)電子給氧化物使本身氧化為一氧化氮自由基（nitroxideradical)， 而此一氧化氮自由基（nitroxideradical)會(huì)再被清除掉而達(dá)到抗氧化的效果（Tairaet al. 2002)。紅曲發(fā)酵物的抗氧化效果可運(yùn)用在阿茲海默癥的預(yù)防上，以避免病情受氧化自 由基的攻擊而加重。
[0081] 實(shí)駘例
[0082] 分組及給藥：
[0083] 本發(fā)明的研宄所采用的動(dòng)物為購(gòu)自臺(tái)灣大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心的Wistar品系 雄性大鼠，周齡8周，體重約250g，每組7只，飼養(yǎng)于具空調(diào)的空間，溫度維持在23±1°C 燈光控制采12小時(shí)亮12小時(shí)暗（08:00燈亮、20:00燈暗），食物與水不予限制。大鼠預(yù) 養(yǎng)至體重達(dá)到300g時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)分組與腦部輸注泵植入手術(shù)，各組的每日本發(fā)明組合物攝 取量與A0 40的注射量如表一。Vehicle組為進(jìn)行手術(shù)但不輸注A0 40以作為正常記憶 學(xué)習(xí)能力的大鼠，A0組為進(jìn)行手術(shù)輸注A0 40以作為記憶學(xué)習(xí)能力障礙的阿茲海默癥大 鼠，本實(shí)驗(yàn)的本發(fā)明組合物喂食劑量相當(dāng)于是成人（170cm，65kg)每日食用2g的本發(fā)明 組合物，RH組為高劑量的本發(fā)明組合物喂食組，而LS組則為每日喂食與RL組相同劑量的 lovastatin(I. 43mg/kgrat)，用于比較單純莫那可林K與含莫那可林、抗氧化物與抗發(fā)炎 物質(zhì)的本發(fā)明組合物在阿茲海默癥治療與預(yù)防的效果。
[0084] 阿茲海默癥大鼠以A0 40連續(xù)28天輸注于大鼠腦部，使A0 40直接于腦部大量沉 積而引發(fā)阿茲海默癥，試驗(yàn)期間每日喂食本發(fā)明組合物或與本發(fā)明組合物中的莫那可林K 相同濃度的lovastatin以探討本發(fā)明組合物對(duì)于已生成AI3毒性的抑制效果并評(píng)估對(duì)記 憶學(xué)習(xí)能力的影響。
[0085] 本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，以連續(xù)28天輸注A0 40于大鼠腦部，會(huì)提升腦部乙酰膽 堿酶活性、活性氧原子（reactiveoxygenspecies,R0S)生成量與脂質(zhì)過(guò)氧化的程度，并 降低總抗氧化力與超氧歧化酶（superoxidedismutase,S0D)活性。而本發(fā)明組合物的喂 食可顯著抑制這些因腦部輸注A0 40所造成的損傷，并且其效果較lovastatin藥物治療 組佳。此外，借由抑制氧化發(fā)炎反