用于治療膀胱癌的藥物遞送系統(tǒng)和方法
【專利說明】用于治療膀胱癌的藥物遞送系統(tǒng)和方法
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年8月31日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/696, 027的優(yōu)先權(quán)， 所述專利申請以引用方式并入本文。
[0003] 背景
[0004] 本公開總體涉及用于治療膀胱的藥物試劑領(lǐng)域，并且更具體地，涉及用于靶向治 療尿膀胱癌的藥物遞送系統(tǒng)、方法和藥物制劑。
[0005] 將治療劑遞送到尿膀胱是困難的。當(dāng)前實踐需要使用導(dǎo)致大量接觸健康組織并且 在膀胱內(nèi)接觸程度相對較低的劑量來全身施用。通常，全身接觸導(dǎo)致不希望的或有害的副 作用，這限制了試劑在治療膀胱疾病方面的有用性。
[0006] 為了避免全身作用，可將藥物局部地遞送到靶組織處或靶組織附近的組織上。然 而，這種局部施用可能未被遞送部位處的組織良好耐受和/或可能未充分滲透正被遞送的 特定藥物。因此，需要提供這樣ー種治療劑：當(dāng)以有效實現(xiàn)靶組織內(nèi)足夠的治療（即，細(xì)胞 毒性）濃度的濃度來施用所述治療劑時，所述治療劑被膀胱良好耐受。
[0007] 因此，仍然需要改進用于治療膀胱如用于治療膀胱癌的藥物遞送方法和系統(tǒng)，不 管是作為新輔助治療、輔助治療還是姑息性治療。
[0008] 概述
[0009] 一方面，提供ー種包含奧沙利鉑的藥劑，所述藥劑用于通過以下方式來治療膀胱 癌：將奧沙利鉑局部施用到患者的膀胱中，以在膀胱中的尿液中獲得足以在膀胱組織中產(chǎn) 生奧沙利鉑的治療濃度的持續(xù)奧沙利鉑濃度。局部施用到患者的膀胱中可為連續(xù)的或間歇 的。在一個實施方案中，將奧沙利鉑從插入膀胱中的膀胱內(nèi)藥物遞送裝置遞送到膀胱中，并 且所述裝置在持續(xù)時期內(nèi)將奧沙利鉑連續(xù)地釋放到膀胱中的尿液中。在替代實施方案中， 將奧沙利鉑從施加到膀胱的涂層物質(zhì)遞送到膀胱中，所述涂層物質(zhì)在持續(xù)時期內(nèi)將奧沙利 鉑連續(xù)地釋放到膀胱中的尿液中。涂層物質(zhì)可包括粘膜粘著制劑。在另ー個替代實施方案 中，通過插入膀胱中的尿道導(dǎo)管將液體形式的奧沙利鉑泵送到膀胱中。在各種實施方案中， 在至少2小時的時期內(nèi)，如1天到14天，將奧沙利鉑連續(xù)地釋放到患者的膀胱中。在實施 方案中，以每天Img到約IOOmg奧沙利鉑的中值平均量將奧沙利鉑釋放到患者的膀胱中持 續(xù)1天到14天。在實施方案中，以每天Img到約IOOmg奧沙利鉑的中值平均量將奧沙利鉑 釋放到患者的膀胱中持續(xù)長達7天。
[0010] 另ー方面，提供一種用于膀胱內(nèi)施用奧沙利鉑的醫(yī)療裝置。在實施方案中，所述裝 置包括被配置成用于膀胱內(nèi)插入的殼體和包含奧沙利鉑的劑型，其中所述殼體保持所述劑 型并且被配置成使奧沙利鉑以對于治療前列腺癌在治療上有效的量可控地釋放到膀胱中。 在實施方案中，所述裝置可在保持形狀與部署形狀之間彈性變形，所述保持形狀被配置成 使所述裝置保持在患者膀胱中，所述部署形狀用于使所述裝置穿過患者尿道。在實施方案 中，所述裝置被配置成釋放Img/天到IOOmg/天的奧沙利鉑持續(xù)長達7天。
[0011] 又一方面，提供一種用于向需要治療膀胱癌的患者施用奧沙利鉑的方法。所述方 法包括將奧沙利鉑局部施用到患者的膀胱中，以在膀胱中的尿液中獲得足以在膀胱組織中 產(chǎn)生奧沙利鉑的治療濃度的持續(xù)奧沙利鉑濃度。所述方法還可包括向患者施用至少第二 治療劑。第二治療劑的非限制性實例包括：吉西他濱或另一種細(xì)胞毒性試劑；鎮(zhèn)痛劑；消炎 劑；或其組合。第二治療劑可在膀胱內(nèi)和/或通過其它施用途徑來施用。
[0012] 附圖簡述
[0013] 圖1A-1B示出可用于如本文所述施用奧沙利鉑的膀胱內(nèi)藥物遞送裝置的ー個實 施方案。
[0014] 圖2A-2B示出可用于如本文所述施用奧沙利鉑的膀胱內(nèi)藥物遞送裝置的另ー個 實施方案。
[0015] 圖3A-3C示出可用于如本文所述如本施用奧沙利鉑的膀胱內(nèi)藥物遞送裝置的又 一個實施方案。
[0016] 圖4A-4B示出將膀胱內(nèi)藥物遞送裝置插入患者的膀胱中以用于如本文所述局部 施用奧沙利鉑的方法。
[0017] 圖5A示出如本文所述局部施用奧沙利鉑如本文所述局部施用奧沙利鉑的材料。
[0018] 圖5B示出將涂層材料施加到膀胱壁的內(nèi)表面上以用于如本文所述局部施用奧沙 利鉑的方法。
[0019] 圖6是從在大鼠中通過靜脈內(nèi)推注或膀胱內(nèi)灌注來施用藥物的研究中得到的順 鉬血液特征（bloodprofile)的圖。
[0020] 圖7A-7C是從大鼠研究中得到的血液、尿液和組織樣本中的順鉑最終濃度的圖。
[0021] 圖8是從通過大鼠靜脈內(nèi)推注或膀胱內(nèi)灌注施用藥物的研究中得到的卡鉑血液 特征的圖。
[0022] 圖9是從大鼠研究中得到的血液、尿液和組織樣本中的卡鉑最終濃度的圖。
[0023] 圖10是示出在大鼠研究中在72小時膀胱灌注后的順鉑、卡鉑和奧沙利鉑血液水 平的圖。
[0024] 圖11是示出在大鼠研究中在72小時膀胱灌注后的組織中的奧沙利鉑最終濃度的 圖。
[0025] 圖12A-12B是示出在大鼠研究中在72小時膀胱灌注后的順鉑、卡鉑和奧沙利鉑膀 胱滲透率的圖。
[0026] 詳述
[0027] 已發(fā)現(xiàn)，膀胱內(nèi)施用奧沙利鉑可用于在需要時在組織中獲得治療有效量的藥物并 且被膀胱組織良好耐受。也就是說，出乎意料地，奧沙利鉑在被施用到膀胱中時，被證明滿 足組織滲透性標(biāo)準(zhǔn)和尿道上皮耐受性標(biāo)準(zhǔn)兩者。其它幾種測試藥物未能達到這兩種標(biāo)準(zhǔn)。 此外，通過局部膀胱內(nèi)施用奧沙利鉑，有利地使全身接觸藥物最小化。
[0028] 因此，本發(fā)明的用于治療膀胱癌的方法和裝置包括將奧沙利鉑局部施用到患者的 膀胱中，以在膀胱中的尿液中獲得足以在膀胱組織中產(chǎn)生奧沙利鉑的治療濃度的持續(xù)奧沙 利鉑濃度。
[0029] 如本文所使用，術(shù)語"膀胱組織"是指膀胱壁或其ー個或多個層（例如，粘膜、肌 肉、和黏膜下層）。
[0030] 如本文所使用，術(shù)語"患者"是指需要進行治療的人或其它哺乳動物，如在獸醫(yī)或 牲畜應(yīng)用中。在特定實施方案中，患者是成年人。
[0031] 奧沙利鉑是基于鉑的抗腫瘤劑。已知的是，奧沙利鉑用于化學(xué)治療中，例如用于 治療結(jié)腸直腸癌，其中奧沙利鉬被配制用于靜脈內(nèi)施用，例如Eloxatin?(Sanofi-Aventis 公司）。在本發(fā)明中，奧沙利鉑被配制用于進行局部遞送。奧沙利鉑可以固體或半固體 形式或以液體形式提供，這取決于所使用的遞送機構(gòu)，如本文所描述。奧沙利鉑及其制造 方法在以下專利中進行描述：例如，美國專利5, 338,874 ;美國專利5,420,319 ;美國專利 5, 716,988 ;以及美國專利 5,290,961。
[0032] 多種方法可用于獲得奧沙利鉑的所需尿液（以及因此，組織）濃度。在一個實施方 案中，可通過將簡單溶液直接滴注到膀胱中來提供奧沙利鉑。例如，在治療期間，可通過尿 道或恥骨上導(dǎo)管將奧沙利鉑溶液以連續(xù)或脈動方式泵送到膀胱中。在另ー個實施方案中， 將奧沙利鉑從部署在膀胱中的裝置或組合物中釋放，其中所述裝置或組合物在指定治療期 間以有效產(chǎn)生尿液中所需藥物濃度的速率來釋放奧沙利鉑（連續(xù)地或間歇地）。在治療期 結(jié)束時，可從膀胱中取回所述裝置，或可通過使再吸收、溶解、排泄或其組合而除去所述裝 置。
[0033] 在優(yōu)選實施方案中，使奧沙利鉑從膀胱內(nèi)裝置施用到膀胱。用于將這些裝 置部署到膀胱中的膀胱內(nèi)藥物遞送裝置和方法的優(yōu)選實施方案在以下美國專利申 請公開中進行描述：US 2〇12/〇2〇32〇3 (Lee等人）；US 2〇12/0〇89122 (Lee等人）；US 2〇l2/0〇89l2l(Lee等人）；US2〇ll/〇2l8488(Boyko等人）；US 2〇ll/〇2〇2〇36(Boyko等人）； US2〇ll/0152839 (Cima等人）；US 2〇11/0〇6〇3〇9 (Lee等人）；US2OKVO33I77O (Lee等人）； US 2010/0330149 (Daniel等人）；US2010/0003297 (Tobias等人）；US 2009/0149833 (Cima 等人）；以及US2〇〇7/〇2〇2l5l (Lee等人）。
[0034] 在從膀胱內(nèi)藥物遞送裝置遞送奧沙利鉑的實施方案中，奧沙利鉑可以不同形式封 裝在所述裝置中，這可取決于所述裝置將奧沙利鉑可控地釋放到膀胱中的流體（例如，尿 液）中所使用的具體機構(gòu)。在一些實施方案中，以固體、半固體或其它非液體形式提供奧沙 利鉑，這可有利地促進在使用所述裝置之前藥物的穩(wěn)定儲存，并且可有利地使得能夠以比