一種供注射用的含有鹽酸法舒地爾的藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥學制劑領域，特別涉及一種供注射用的含有鹽酸法舒地爾藥物組合 物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸法舒地爾是一種新型的RhO激酶抑制劑，由日本旭化成制藥株式會社和名古 屋大學藥理研究室合作開發(fā)，于1995年在日本被正式批準進入臨床，用于防治慢性缺血性 血管痙攣。該產(chǎn)品上市的十幾年來，由于療效顯著，副作用小，已經(jīng)成為臨床上治療此類疾 病的首選藥物。原研鹽酸法舒地爾注射劑的處方含有鹽酸法舒地爾30g，氯化鈉16g，pH調 節(jié)到5. 9~6. 1，注射用水加至2000ml。但是，原研公司的中國專利CN1929847A中報道鹽 酸法舒地爾注射劑在光照、和高熱等條件下極其不穩(wěn)定，其在光照下，容易發(fā)生降解生成雜 質異喹啉-5-磺酸。因此現(xiàn)在已經(jīng)上市的鹽酸法舒地爾注射液對存儲、避光的要求非?？?亥丨J，必須低溫、遮光，并采用棕色容器包裝。中國專利CN104069063A說明書比較例1也公開 了按照原研處方制備的鹽酸法舒地爾注射液在加速試驗6個月后有關物質增加近5倍，注 射液穩(wěn)定性不佳。
[0003] 現(xiàn)有技術企圖通過在注射劑處方中加入抗氧化劑、遮光劑等穩(wěn)定劑，或者在注射 劑制備過程中充氮氣保護，或者使用特制容器貯存等方式來提高鹽酸法舒地爾注射劑在 長期貯存過程中的穩(wěn)定性。如CN102266343A公開了 一種供注射用的鹽酸法舒地爾藥物 組合物，注射劑中含有鹽酸法舒地爾、氯化鈉，并加入抗氧化劑鹽酸半胱氨酸，但申請人實 驗發(fā)現(xiàn)，按照該專利實施例1的處方制備的注射劑〇天時總雜含量為〇. 07%，但在40°C、 75%RH條件下加速試驗6個月檢測總雜含量為0.78%，雜質含量增加十倍以上；且在 光照4500LX±500Lx條件下放置10天總雜含量高于1%，雜質含量超過了國家藥品標準 WS1- (X-110) -2006Z對鹽酸法舒地爾注射劑總雜含量不得超過1 %的要求，注射液穩(wěn)定性 差；且專利CN103222953A【背景技術】中報道其處方中使用的鹽酸半胱氨酸有異味，具有抗 氧化作用，遇到氧化劑可被氧化破壞，而遇到強酸強堿均可成鹽，均會對制劑的質量產(chǎn)生一 定影響。中國專利CN103040738A公開了一種含有鹽酸法舒地爾的藥物組合物，其包括鹽酸 法舒地爾、磷酸二氫鈉、右旋糖酐40、蛋氨酸和注射用水，我們按照其配方1制備注射劑并 加速試驗6月，發(fā)現(xiàn)總雜含量仍高于0. 5%，雖然穩(wěn)定性得到一定改善，但其處方復雜，且右 旋糖酐是聚合物，容易發(fā)生聚合反應生成聚合物，造成溶液變色，給用藥帶來安全隱患。可 見，現(xiàn)有技術通過在處方中加入上述穩(wěn)定劑均不能解決鹽酸法舒地爾注射劑貯存過程中容 易降解從而導致雜質含量高的問題。
[0004] 原研日本旭化成制藥株式會社專利CN1929847A說明書公開了法舒地爾制劑的光 穩(wěn)定性可以在溶液的pH維持在5. 5以下時得到改善，優(yōu)選pH在5. 0以下，最優(yōu)選為pH3. 0 以下；中國專利CN 102138894 A和CN103222953A說明書也都進一步報道了鹽酸法舒地 爾注射液容易由于光照而產(chǎn)生分解物，這種分解隨著溶液pH升高而增加。盡管中國專利 CN102068408A說明書記載的僅含有主藥和注射用水的鹽酸法舒地爾注射劑的pH可以維持 在較寬的5. 5~7.O范圍，并且優(yōu)選為更高的6.O~6. 8之間，但這個更高的pH值選擇完 全是基于靜脈注射劑對人體刺激性的考量，本發(fā)明申請人采用該專利實施條例1~3和實 施條例4~5的處方制備的鹽酸法舒地爾注射劑在溫度40°C±2°C，相對濕度75%±5%條 件下加速試驗6個月的總雜含量全部高于1%，并且pH值更高的實施條例4~5總雜含量高 于實施條例1~3達2倍?？梢?，現(xiàn)有技術通常認為相對更低的pH值有利于鹽酸法舒地爾 注射劑的穩(wěn)定性。受此啟發(fā)，專利CN102138894A報道了一種鹽酸法舒地爾注射劑，含有 鹽酸法舒地爾、滲透壓調節(jié)劑葡萄糖和/或氯化鈉、以及注射用水，并降低注射劑的PH值到 3. 5~4.0范圍。該處方制備的鹽酸法舒地爾注射劑貯存過程中雜質含量確實有改善。但 本領域技術人員公知，靜脈注射液的PH值應盡可能與人體血液的pH值接近，原因在于注射 液PH與人體血液pH越接近，對血管的刺激越小，用藥順應性更好，安全性更高；研究發(fā)現(xiàn)， PH的改變是誘發(fā)靜脈炎的重要因素，據(jù)統(tǒng)計，pH值4. 5左右，通常會誘發(fā)嚴重的外周靜脈血 管炎；pH值5. 9, 50%發(fā)生輕到中度的靜脈炎，pH值達到6. 5,基本沒有靜脈炎的發(fā)生。因此， 現(xiàn)有技術急需注射溶液PH值接近血液pH，并且為了最大程度上保證用藥安全，急需光穩(wěn)定 性強，雜質含量盡可能越低越好的鹽酸法舒地爾注射劑。
[0005] 然而，現(xiàn)有技術提供的鹽酸法舒地爾注射劑普遍存在光穩(wěn)定性差，雜質含量高，產(chǎn) 品長期貯存穩(wěn)定性差的問題；而通過降低注射劑PH值的方式來減少鹽酸法舒地爾的降解 又會導致注射劑對血管刺激增大，用藥順應性差，安全性差的缺陷。除此之外，目前市售鹽 酸法舒地爾注射劑均采用棕色容器作為內包材，雖然在一定程度上改善了注射劑的光穩(wěn)定 性，但是未從根本上解決鹽酸法舒地爾注射劑光穩(wěn)定性問題，且相對于普通的無色透明容 器，棕色容器存在成本高、生產(chǎn)過程中質量可監(jiān)控降低的問題(燈檢困難)。

【發(fā)明內容】

[0006] 為了克服現(xiàn)有技術存在的上述問題，本發(fā)明提供了如下技術方案： 本發(fā)明提供一種供注射用的含有鹽酸法舒地爾藥物組合物，含有以下成分：鹽酸法舒 地爾、藥用輔料和注射用水，所述注射劑的pH在5. 0~7. 0范圍。
[0007] 本發(fā)明所述藥用輔料選自氯化鈉、葡萄糖、檸檬酸、焦亞硫酸鈉、檸檬酸鈉中的一 種或多種。
[0008] 本發(fā)明所述藥用輔料為檸檬酸和檸檬酸鈉。
[0009] 本發(fā)明進一步提供一種供注射用的含有鹽酸法舒地爾藥物組合物，由以下成分組 成： 鹽酸法舒地爾 25g~35g， 梓檬酸 0? 5g~2.Og, 朽1檬酸鈉 2. 0g~9.Og, 注射用水加至 2000ml， 調節(jié)pH到5. 0~7. 0。
[0010] 本發(fā)明提供一種供注射用的含有鹽酸法舒地爾藥物組合物，由以下成分組成： 鹽酸法舒地爾 30g， 梓檬酸 L0 g~I. 5g， 朽1檬酸鈉 2. 5 g~5. 5g 注射用水加至 2000ml， 調節(jié)pH到5. 0~7. 0。
[0011] 本發(fā)明還提供了一種制備供注射用的含有鹽酸法舒地爾藥物組合物的方法，包括 以下步驟： 將處方量鹽酸法舒地爾和檸檬酸溶解后，降低溫度到10~20度，優(yōu)選為12~15度， 加入針用活性炭吸附，再加入處方量檸檬酸鈉，升高溫度到35~50度，優(yōu)選為38~42度， 繼續(xù)吸附，過濾脫碳。
[0012] 本發(fā)明進一步提供一種制備供注射用的含有鹽酸法舒地爾藥物組合物的方法，步 驟如下： 在配液罐中加入處方全量70%~90%的注射用水，稱取處方量的鹽酸法舒地爾和檸 檬酸加入其中，攪拌使溶解，降低溫度到10~20度，加入0. 05%~0. 5%重量份針用活性 炭，吸附10~15分鐘，再加入處方量的檸檬酸鈉，升高溫度到35~50度，繼續(xù)吸附5~ 10分鐘，過濾脫碳冷卻至室溫，補充注射用水至全量，攪拌均勻，用0.lmol/L鹽酸溶液或 0.lmol/L氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值到5. 0~7. 0范圍；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；得鹽酸法 舒地爾注射液。
[0013] 本發(fā)明進一步提供一種制備供注射用的鹽酸法舒地爾藥物組合物的方法，包括以 下步驟： 在配液罐中加入處方全量70%~90%的注射用水，稱取處方量的鹽酸法舒地爾和檸檬 酸加入其中，攪拌使溶解，降低溫度到12~15度，加入0. 2%重量份針用活性炭，吸附10~ 15分鐘，再加入處方量的檸檬酸鈉，升高溫度到38~42度，繼續(xù)吸附5~10分鐘，過濾脫碳 冷卻至室溫，補充注射用水至全量，攪拌均勻，用0.lmol/L鹽酸溶液或0.lmol/L氫氧化 鈉溶液調節(jié)pH值到5. 0~7. 0范圍；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；即得鹽酸法舒地爾注射液。
[0014] 本發(fā)明提供的制備方法優(yōu)選調節(jié)pH到6. 5~7. 0范圍。
[0015] 本發(fā)明所述鹽酸法舒地爾注射劑的劑型優(yōu)選為小水針，所述小水針的容量無特別 限制，優(yōu)選為2ml。
[0016] 本發(fā)明所述鹽酸法舒地爾注射劑的給藥方式通常為靜脈給藥，優(yōu)選靜脈點滴。
[0017] 本發(fā)明精濾通常使用微孔濾膜，微孔濾膜選自0. 22ym微孔濾膜、0. 45ym和 0. 22iim組合的過濾方式中一種；優(yōu)選為0. 22iim微孔濾膜。
[0018] 本發(fā)明所述鹽酸法舒地爾注射劑滅菌條件可以為115°C滅菌30min;或者121°C滅 菌8min;或者121°C下滅菌12min;或者121°C滅菌15min。
[0019] 本發(fā)明提供的鹽酸法舒地爾注射劑處方及其制備工藝的優(yōu)點在于： (1) 本發(fā)明處方可以有效抑制法舒地爾注射劑在光照條件下和長期貯存過程中的分解 降解，與現(xiàn)有技術相比，顯著降低總雜含量，有效保證了產(chǎn)品的質量穩(wěn)定； (2) 本發(fā)明提供的特殊的制備工藝，能夠使鹽酸法舒地爾注射劑在以