用于預(yù)防或治療敗血癥的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本文公開的技術(shù)是用于預(yù)防或治療敗血癥（s印sis)的組合物、預(yù)防或治療敗血 癥的方法、用于預(yù)防或治療敗血癥的肽和肽在預(yù)防或治療敗血癥中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 敗血癥是細(xì)菌進(jìn)入血液中、在其中繁殖并產(chǎn)生毒素從而顯示出中毒癥狀或者可能 引起胎兒全身感染的細(xì)菌疾病。敗血癥中的損傷的成因包括中耳炎、皮膚化膿癥、褥瘡、肺 部疾病、齲齒、膽囊炎、腎盂炎、骨髓炎、子宮感染等。但是不確定是否存在化膿性桿菌入侵。 病原體有鏈球菌屬（Streptococcus)、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)、大腸桿 菌、肺炎雙球菌（Diplococcus pneumoniae)、銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa)和 真菌等。癥狀包括：高燒、發(fā)冷和顫抖的突然發(fā)作，以及關(guān)節(jié)痛、頭痛和不適（malaise)，脈 搏數(shù)量降低、呼吸加速，嚴(yán)重時意識消失。當(dāng)敗血癥導(dǎo)致肺功能障礙、血凝或其他血液障礙、 尿量減少或器官功能障礙（例如精神狀態(tài)改變）時，即發(fā)生了嚴(yán)重的敗血癥。
[0003] 嚴(yán)重敗血癥的器官功能障礙引起血壓問題（低血壓）或例如乳酸性酸中毒等疾 病，其與血流不充分的一種或多種器官有關(guān)，這是感染性休克（septic shock)。
[0004] 韓國專利申請公開第1020040045400號公開了一種用于治療敗血癥的組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 【技術(shù)問題】
[0006] 在一方面，本發(fā)明的目的是預(yù)防或治療敗血癥。
[0007] 在一方面，本發(fā)明的目的是改善敗血癥的癥狀。
[0008] 在一方面，本發(fā)明的目的是預(yù)防或治療感染性休克。
[0009] 在一方面，本發(fā)明的目的是降低與敗血癥相關(guān)的細(xì)胞因子的濃度。
[0010] 在一方面，本發(fā)明的目的是預(yù)防或治療引起敗血癥的炎癥或由敗血癥導(dǎo)致的炎 癥。
[0011]【技術(shù)方案】
[0012] 在一方面，本發(fā)明涉及一種組合物，所述組合物可以包括下述肽作為活性成分：包 含SEQ ID N0:1的氨基酸序列的肽、與所述肽具有至少80%的序列同源性的肽、或者其肽片 段。
[0013] 在一方面，本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療敗血癥的方法，所述方法包括向有需要的 受試對象施用有效量的具有SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的肽、與所述肽序列具有至少80% 的序列同源性的肽、或者其片段。
[0014] 在一方面，本發(fā)明涉及下述肽在預(yù)防或治療敗血癥中的應(yīng)用：包含SEQ ID NO: 1的 氨基酸序列的肽、與所述肽具有80%以上的序列同源性的肽、或者其片段。
[0015] 在一方面，本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防或治療敗血癥的肽，所述肽是包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的肽、與所述肽序列具有至少80%的序列同源性的肽、或者其肽片段。
[0016] 在一方面，本發(fā)明涉及一種試劑盒，所述試劑盒可以包括：包含SEQ ID NO: 1的氨 基酸序列的肽、與所述肽序列具有至少80%的序列同源性的肽、或者其肽片段；和說明所 述肽的施用劑量、施用途徑、施用頻率和適應(yīng)證中的至少一種的使用說明書。
[0017] 在一方面，所述片段可以是由三個以上氨基酸組成的片段。
[0018] 在一方面，所述肽可以源自人端粒酶。
[0019] 在一方面，預(yù)防或治療敗血癥可以是預(yù)防或治療感染性休克。
[0020] 在一方面，所述肽可以以注射制劑的形式施用。
[0021] 在一方面，所述注射制劑可以被配制成用于靜脈內(nèi)注射。
[0022] 在一方面，所述注射制劑可以是冷凍干燥的肽溶解于鹽水中而成的溶液。
[0023] 在一方面，溶液中的所述肽的濃度可以為0. 5mg/mL~1.0 mg/mL。
[0024] 在一方面，所述肽可以以每次0. 5mg/kg~5. Omg/kg的劑量施用。
[0025] 在一方面，所述肽可以以單劑量施用。
[0026] 【有益效果】
[0027] 在一方面，本發(fā)明能夠顯著降低與敗血癥相關(guān)的細(xì)胞因子的濃度。
[0028] 在一方面，本發(fā)明能夠有效地預(yù)防或治療敗血癥。
[0029] 在一方面，本發(fā)明能夠有效地改善敗血癥的癥狀。
[0030] 在一方面，本發(fā)明能夠事先預(yù)防或治愈感染性休克。
【附圖說明】
[0031] 圖1顯示了在根據(jù)表1向大鼠分別施用PEP ULPS以及LPS+PEP 1之后通過測量 血液樣品中的濃度來測量TNF- α濃度的結(jié)果。
[0032] 圖2顯示了在根據(jù)表2向大鼠分別施用PEP ULPS以及LPS+PEP 1之后通過測量 血液中的濃度來測量IL6濃度的結(jié)果。
[0033] 圖3顯示了在根據(jù)表2向大鼠分別施用PEP ULPS以及LPS+PEP 1之后通過測量 血液中的濃度來測量ILlb濃度的結(jié)果。
[0034] 圖4顯示了 HeLa細(xì)胞內(nèi)的毒性測試的結(jié)果。
【具體實施方式】
[0035] 感染性休克是嚴(yán)重感染和敗血癥的結(jié)果，其能夠引起多種器官功能障礙綜合征 (多器官功能障礙綜合征（MODS))，并能夠?qū)е滤劳觥?br>[0036] 當(dāng)敗血癥導(dǎo)致肺功能障礙、血凝或其他血液障礙、尿量減少或精神狀態(tài)改變及器 官功能障礙時，即發(fā)生了嚴(yán)重的敗血癥。
[0037] 引起血壓問題（低血壓）或諸如乳酸性酸中毒等疾病的嚴(yán)重敗血癥的器官功能障 礙與血流不充分的一種或多種器官有關(guān)，這是感染性休克。
[0038] 敗血癥導(dǎo)致的器官功能障礙是由局部血流改變、敗血癥誘發(fā)的低血壓（<90mmHg， 或從基線下降了 40mmHg以上）、大范圍的血管內(nèi)凝集引起的。
[0039] 促進(jìn)敗血癥患者的MODS發(fā)展的因素之一看上去是細(xì)胞因子誘導(dǎo)的紊亂，其表現(xiàn) 為小微循環(huán)血管血栓癥。
[0040] 由細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素和細(xì)胞因子，特別是TNF、IL-1和IL-6,通過在內(nèi)皮處激活凝 集（促凝）因子而引起內(nèi)皮損傷。
[0041] 這種損傷的內(nèi)皮表面不僅可以阻害抗凝集特性，而且可以通過增加抗溶纖維蛋白 性（抗纖維蛋白溶解）而引起血管內(nèi)凝固、微細(xì)血管性血栓癥和多器官衰竭。
[0042] 因此，能夠抑制TNF、IL-I和IL-6等細(xì)胞因子的藥物，對于改善敗血癥的癥狀或治 療或預(yù)防敗血癥而言是有效的。
[0043] 已知端粒為染色體末端的遺傳物質(zhì)重復(fù)序列，其防止染色體受損或與其它染色體 融合。端粒的長度會在每次細(xì)胞分裂時縮短，在細(xì)胞分裂一定次數(shù)后，端粒的長度會縮得非 常短以使細(xì)胞停止分裂并死亡。另一方面，已知端粒的延長可延長細(xì)胞的壽命。舉例而言， 癌細(xì)胞分泌一種稱為端粒酶的酶，其防止端?？s短，因而導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖。
[0044] 在一方面，本發(fā)明涉及一種組合物，所述組合物可以包含：包含SEQ ID NO: 1的氨 基酸序列的肽、與所述氨基酸序列具有80%以上的序列同源性的肽、或者其片段。
[0045] 在一方面，本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療敗血癥的方法，所述方法包括向需要的受 試對象施用有效量的下述肽：具有SEQ ID N0:1的氨基酸序列的肽、與所述肽序列具有 80%以上的序列同源性的肽、或者其片段。
[0046] 在一方面，本發(fā)明涉及下述肽在預(yù)防或治療敗血癥中的應(yīng)用：包含SEQ ID NO: 1的 氨基酸序列的肽、與所述肽序列具有80%以上的序列同源性的肽、或者其肽片段。
[0047] 在一方面，本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防或治療敗血癥的肽，所述肽是包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的肽、與所述肽序列具有80%以上的序列同源性的肽、或者其肽片段。
[0048] 在一方面，本發(fā)明涉及一種試劑盒，所述試劑盒可以包括：包含SEQ ID NO: 1的氨 基酸序列的肽、與所述肽序列具有80%以上的序列同源性的肽、或者其肽片段；和說明所 述肽的施用劑量、施用途徑、施用頻率和適應(yīng)證中的至少一種的使用說明書。
[0049] 在一方面，所述片段可以是由三個以上氨基酸組成的片段。
[0050] 在另一方面，所述片段可以由至少4個、5個以上、6個以上、7個以上、8個以上、9 個以上、10個以上、11個以上、12個以上、13個以上、14個以上或15個以上氨基酸組成。
[0051] 在一方面，所述肽可以源自人端粒酶。
[0052] 具體而言，SEQ ID NO: 1的肽是指整個人端粒酶序列（1132個氨基酸，SEQ ID N0:2)中的611~626位的肽。
[0053] 在一方面，預(yù)防或治療敗血癥可以是預(yù)防或治療感染性休克。
[0054] 在一方面，所述肽可以以注射制劑的形式施用，但不限于此。
[0055] 在一方面，所述注射制劑可以是靜脈內(nèi)注射制劑。
[0056] 在一方面，所述注射制劑可以是溶解有冷凍干燥的肽的鹽水溶液。
[0057] 在一方面，溶液中的所述肽的濃度可以為0. 5mg/mL~I. 0mg/mL。
[0058] 在另一方面，溶液中的所述肽的濃度為0. 6mg/mL以上，或可以大于0. 7mg/mL。
[0059] 在另一方面，溶液中的所述肽的濃度可以為0. 9mg/mL以下或0. 8mg/mL以下。例 如，可以為〇· 75mg/mL。
[0060] 在一方面，所述肽可以以每次0. 5mg/kg~5. 0mg/kg的劑量施用。
[0061] 在一方面，單劑量可以為0· 6mg/kg以上、0· 7mg/kg以上、0· 8mg/kg以上、0· 9mg/kg 以上、I. 0mg/kg 以上、I. lmg/kg 以上、I. 2mg/kg 以上、I. 3mg/kg 以上、I. 4mg/kg 以上。
[0062] 該劑量可以為4. 5mg/kg以下、4. 0mg/kg以下、3. 5mg/kg以下、3. 0mg/kg以下、 2. 5mg/kg 以下、2. Omg/kg 以下、I. 8mg/kg 以下。
[0063] 在一方面，所述肽可以以單劑量施用。
[0064] 由于急性炎癥，對于敗血癥有必要以短間隔、以相對高的劑量施用。
[0065] 當(dāng)劑量為0· 5mg/kg~5. Omg/kg時，即使施用頻率為一次，包含SEQ ID NO: 1的 氨基酸序列的肽、與所述肽序列具有80