用于治療陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿的抑制masp-1、masp-2和/或masp-3的組合物和方法
【專利說明】用于治療陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿的抑制MASP-1、MASP-2和 /或MASP-3的組合物和方法
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[0003] 背景 補(bǔ)體系統(tǒng)為在人和其它脊椎動(dòng)物中啟動(dòng)、放大和安排針對(duì)微生物感染和其它急性 損傷的免疫應(yīng)答提供了早期的作用機(jī)制（M.K. Liszewski和J.P. Atkinson，1993， 散子 Fundamental Lmunology,第 3 版，W. Ε· Paul 編輯，Raven Press, Ltd.， New York)。盡管補(bǔ)體活化提供了重要的針對(duì)潛在病原體的第一道防線，但是促進(jìn) 保護(hù)性免疫應(yīng)答的補(bǔ)體活性也可以表現(xiàn)出對(duì)宿主的潛在威脅（K.R. Kalli等人， Springer Semin. ImmunopathoL 75":417-431, 1994 ；B. P. Morgan, Eur. J. Clinical i￥:219-228，1994)。例如，C3和C5蛋白水解產(chǎn)物募集并活化嗜中性粒細(xì)胞。盡 管對(duì)于宿主防御是必不可少的，但是活化的嗜中性粒細(xì)胞在它們破壞性酶的釋放中是不加 選擇的，并可以導(dǎo)致器官損傷。此外，補(bǔ)體活化可以導(dǎo)致溶胞的補(bǔ)體成分沉積在附近的宿主 細(xì)胞以及微生物靶上，導(dǎo)致宿主細(xì)胞裂解。
[0004] 補(bǔ)體系統(tǒng)也與許多急性和慢性疾病狀態(tài)的發(fā)病機(jī)制有牽連，所述疾病包括：心肌 梗塞、中風(fēng)、ARDS、再灌注損傷、敗血性休克、熱燒傷之后的毛細(xì)血管滲漏、心肺分流術(shù)后炎 癥、移植排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力和阿爾茨海默病。在幾乎所有的這 些病況中，補(bǔ)體都不是病因，而是發(fā)病機(jī)制所涉及的若干因素之一。盡管如此，補(bǔ)體活化可 以是重要的病理機(jī)制，并對(duì)許多這類疾病狀態(tài)中的臨床控制表現(xiàn)出有效之處。對(duì)各種疾病 狀態(tài)中補(bǔ)體介導(dǎo)的組織損傷的重要性的逐漸增加的認(rèn)識(shí)強(qiáng)調(diào)了對(duì)有效補(bǔ)體抑制藥物的需 求。迄今為止，Eculizumab (Solaris?)，一種針對(duì)C5的抗體，是僅有的已被批準(zhǔn)人用的補(bǔ) 體靶向藥物。然而，C5是位于補(bǔ)體系統(tǒng)"下游"的幾個(gè)效應(yīng)物分子之一，并且對(duì)C5的阻斷并 不抑制補(bǔ)體系統(tǒng)的活化。因此，補(bǔ)體活化的起始步驟的抑制劑將具有相對(duì)"下游"補(bǔ)體抑制 劑的顯著優(yōu)勢(shì)。
[0005] 目前，普遍接受的是補(bǔ)體系統(tǒng)可通過三種截然不同的途徑被活化：經(jīng)典途徑、凝集 素途徑和替代途徑。經(jīng)典途徑通常是由宿主抗體結(jié)合外源顆粒（即抗原）組成的復(fù)合物而 觸發(fā)，并且因此需要預(yù)先暴露于抗原以產(chǎn)生特異性抗體應(yīng)答。因?yàn)榻?jīng)典途徑的活化取決于 宿主先前的獲得性免疫應(yīng)答，所以經(jīng)典途徑是獲得性免疫系統(tǒng)的一部分。相反，凝集素途徑 和替代途徑兩者不依賴于獲得性免疫，并且是先天性免疫系統(tǒng)的一部分。
[0006] 補(bǔ)體系統(tǒng)的活化導(dǎo)致絲氨酸蛋白酶酶原（zymogen)的連續(xù)活化。經(jīng)典途徑活化的 第一步是特異性識(shí)別分子Clq與結(jié)合了抗原的IgG和IgM分子的結(jié)合。Clq與Clr和Cls 絲氨酸蛋白酶酶原結(jié)合成稱為Cl的復(fù)合物。當(dāng)Clq與免疫復(fù)合物結(jié)合時(shí)，Clr的Arg-Ile 位點(diǎn)進(jìn)行自我蛋白水解切割，隨后是Clr介導(dǎo)的Cls切割和活化，其從而獲得切割C4和C2 的能力。C4被切割成兩個(gè)片段，稱為C4a和C4b，并且，類似地，C2被切割成C2a和C2b。C4b 片段能夠與鄰近的羥基或氨基形成共價(jià)鍵，并且通過與活化C2的C2a片段進(jìn)行非共價(jià)相互 作用而生成C3轉(zhuǎn)化酶（C4b2b)。C3轉(zhuǎn)化酶（C4b2b)通過蛋白水解切割成C3a和C3b亞成 分而活化C3,導(dǎo)致C5轉(zhuǎn)化酶（C4b2a3b)的生成，其通過切割C5導(dǎo)致可以破壞細(xì)胞膜導(dǎo)致細(xì) 胞裂解的膜攻擊復(fù)合物（結(jié)合C6、C7、C8和C9的C5b，也稱為"MAC"）的形成。C3和C4的 活化形式（C3b和C4b)共價(jià)沉積在外源靶表面上，其被多種吞噬細(xì)胞上的補(bǔ)體受體所識(shí)別。
[0007] 獨(dú)立地，補(bǔ)體系統(tǒng)通過凝集素途徑活化的第一步也是特異性識(shí)別分子的結(jié)合，其 隨后是所結(jié)合的絲氨酸蛋白酶酶原的活化。然而，凝集素途徑中的識(shí)別分子包括一組統(tǒng)稱 為凝集素的糖結(jié)合蛋白（甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL)、H-纖維膠凝蛋白（H-ficolin)、M-纖 維膠凝蛋白、L-纖維膠凝蛋白和C型凝集素 CL-11)，而不是通過Clq來結(jié)合免疫復(fù)合物。參 見 J. Lu 等人，Jcia7?57J?:387-400, (2〇〇2) ;Holmskov 等人， Tfer. J遞《//?〇人 21:547-578 (2003) ;Teh 等人，J遞《//?〇7〇燈7似:225-232 (2000))。另見 J. Luet 等人，Jcia 1572:387-400 (2002) ;Holmskov 等人，JzwwTfeF J遞21:547-578 (2003) ;Teh 等人，J遞《//?〇7〇燈 101:225-232 (2000) ;Hansen 等人， 7； J蕭仙〇7 185(10) :6096-6104 (2010)。
[0008] Ikeda等人首先證明，與Clq類似，MBL在與酵母甘露聚糖-包被的紅細(xì)胞結(jié)合 后可以以依賴C4的方式使補(bǔ)體系統(tǒng)活化（Ikeda等人，J沿·〇/.泛挪.似:7451-7454， (1987))。MBL是膠原凝集素蛋白家族的成員，是鈣依賴性凝集素，其與具有定向于吡喃糖 環(huán)赤道面上的3-羥基和4-羥基的碳水化合物結(jié)合。因此MBL的重要配體是D-甘露糖和 N-乙酰-D-葡糖胺，而不符合這種空間要求的碳水化合物則對(duì)MBL沒有可檢測(cè)的親和性 (Weis等人，yVatore 360:127-134，（1992)) oMBL和單價(jià)糖之間的相互作用是相當(dāng)微弱的， 解離常數(shù)通常在個(gè)位數(shù)毫摩爾的范圍內(nèi)。MBL通過親合力，即通過同時(shí)與位置彼此靠近的多 個(gè)單糖殘基相互作用來實(shí)現(xiàn)對(duì)聚糖配體特異性地緊密結(jié)合（Lee等人，ArcAiK AiocAim 沒299:129-136，（1992))。MBL識(shí)別通常修飾微生物如細(xì)菌、酵母、寄生蟲和某些 病毒的碳水化合物模式。相反，MBL不識(shí)別D-半乳糖和唾液酸，即倒數(shù)第二位和倒數(shù)第一 位的糖，它們一般修飾哺乳動(dòng)物血漿和細(xì)胞表面糖蛋白上存在的"成熟"復(fù)合糖綴合物。認(rèn) 為這種結(jié)合特異性促進(jìn)"外源"表面的識(shí)別和有助于保護(hù)免于"自身活化"。然而，MBL確實(shí) 以高親和性結(jié)合高甘露糖"前體"聚糖簇，這些簇位于被隔離在哺乳動(dòng)物細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高 爾基體內(nèi)的N-連接的糖蛋白和糖脂上（Maynard等人，J沿〇乂泛挪.激7:3788-3794， (1982))。另外，已經(jīng)證實(shí)MBL可以結(jié)合可暴露在壞死的和凋亡的細(xì)胞上的多核苷酸、DNA和 RNA (Palaniyar 等人，Λ Z JcatZ 5bi·, 1010:467-470 (2003) ;Nakamura 等人， 7； ZeA沿W. 86:737-748 (2009))。因此，受損細(xì)胞是經(jīng)由MBL結(jié)合的凝集素途徑活化 的潛在目標(biāo)。
[0009] 纖維膠凝蛋白具有與MBL不同類型的凝集素結(jié)構(gòu)域，稱為纖維蛋白原-樣結(jié)構(gòu)域。 纖維膠凝蛋白以不依賴Ca++的方式來結(jié)合糖殘基。在人中，已經(jīng)鑒定出三種類型的纖維膠 凝蛋白（L-纖維膠凝蛋白、M-纖維膠凝蛋白和H-纖維膠凝蛋白）。L-纖維膠凝蛋白和H-纖 維膠凝蛋白這兩種血清纖維膠凝蛋白共同對(duì)N-乙酰-D-葡糖胺具有特異性；然而，H-纖維 膠凝蛋白還結(jié)合N-乙酰-D-半乳糖胺。L-纖維膠凝蛋白、H-纖維膠凝蛋白、CL-II和MBL 的糖特異性的差異意味著不同的凝集素可以是互補(bǔ)的，盡管有重疊，但是可靶向不同的糖 綴合物。這個(gè)觀點(diǎn)得到了最近報(bào)道的支持，即在凝集素途徑的已知凝集素中，只有L-纖維 膠凝蛋白與脂磷壁酸特異性結(jié)合，所述脂磷壁酸是在所有革蘭氏陽性菌上發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞 壁糖綴合物（Lynch等人，J 7721198-1202，（2004))。除了乙酰化糖部分外，纖 維膠凝蛋白還可結(jié)合乙?；被岷投嚯模═homsen等人，#〇/. J遞48(4):369-81 (2011))。膠原凝集素（即MBL)和纖維膠凝蛋白在氨基酸序列上沒有顯著的相似性。然而， 這兩組蛋白質(zhì)具有類似的結(jié)構(gòu)域組構(gòu)，且與Clq類似，裝配成寡聚結(jié)構(gòu)，這樣就使得多位點(diǎn) 結(jié)合的可能性最大化。
[0010] MBL的血清濃度在健康人群中是高度可變的，這在遺傳上是由MBL基因的啟動(dòng)子 和編碼區(qū)二者的多態(tài)性/突變所控制。作為急性期蛋白，MBL的表達(dá)在炎癥期間進(jìn)一步上 調(diào)。L-纖維膠凝蛋白在血清中存在的濃度與MBL的濃度類似。因此，凝集素途徑的L-纖維膠 凝蛋白分支在強(qiáng)度上可能與MBL分支不相上下。MBL和纖維膠凝蛋白還可能作為調(diào)理素起 作用，其允許吞噬細(xì)胞祀向MBL-和纖維膠凝蛋白-修飾的表面（參見Jack等人，/Zedoc 77(3):328-36 (2004)，Matsushita和Fujita, J遞《//?〇辦205(4_5):490_7 (2002)，Aoyagi等人，/J遞174(1) :418-25(2005))。此調(diào)理素作用需要這些蛋白 與吞噬細(xì)胞受體相互作用0〇止111^11等人，7；/^/7.#(9￡/.7你:1733，（1989);]\^丨811811；^3 等人，7；沿·〇/.泛￡皿277:2448-54，（1996))，這些吞噬細(xì)胞受體的身份還未得到確定。
[0011] 人MBL通過其膠原-樣結(jié)構(gòu)域與獨(dú)特的Clr/Cls-樣絲氨酸蛋白酶（稱為MBL相 關(guān)的絲氨酸蛋白酶（MASP))形成特異性和高親和性的相互作用。迄今為止已經(jīng)描述了三種 MASP。首先，鑒定出單一的酶"MASP"，并且其特征是作為負(fù)責(zé)啟動(dòng)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)（即切割C2和 C4)的酶（Matsushita等人，//?? ifet/ 176 (6) : 1497-1502 (1992) ;Ji 等人，J Immunol. 75?: 571-578，（1993))。隨后，確定MASP活性實(shí)際上是兩種蛋白酶MASP-I和MASP-2的混 合物（111丨61等人，尼^?^ 15>浙:506-510，（1997))。然而，證明]\^1^-麻5?-2復(fù)合物單獨(dú) 就足以使補(bǔ)體活化（Vorup-Jensen 等人，J J遞《//?〇乂 7^5":2093-2100，（2000))。此外， 只有 MASP-2 以高速切割 C2 和 C4 (Ambrus 等人，7； J遞《//?〇乂 77Λ 1374-1382，（2003))。 因此，MASP-2是負(fù)責(zé)活化C4和C2以產(chǎn)生C3轉(zhuǎn)化酶C4b2a的蛋白酶。這是不同于經(jīng)典途 徑中Cl復(fù)合物的顯著差異，在經(jīng)典途徑中兩種特異性絲氨酸蛋白酶（Clr和Cls)協(xié)同作用 導(dǎo)致了補(bǔ)體系統(tǒng)的活化。另外，已經(jīng)分離出第三種新的蛋白酶MASP-3 (Dahl, M.R.等人， J遞75": 127-35，2001)。MASP-I和MASP-3是同一基因的可變剪接產(chǎn)物。
[0012] MASP與Cl復(fù)合物的酶成分Clr和Cls共享相同的結(jié)構(gòu)域組構(gòu)（Sim等人， 沒iocAe?. 5bc. 忽:545，（2000))。這些結(jié)構(gòu)域包括 N-末端 Clr/Cls/海膽 VEGF/ 骨形成蛋白（CUB)結(jié)構(gòu)域、表皮生長(zhǎng)因子-樣結(jié)構(gòu)域、第二CUB結(jié)構(gòu)域、串聯(lián)的補(bǔ)體調(diào)控蛋 白結(jié)構(gòu)域和絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域。與在Cl蛋白酶中一樣，MASP-2的活化通過絲氨酸蛋白 酶結(jié)構(gòu)域附近的Arg-IIe鍵裂解而發(fā)生，其將酶分成二硫鍵連接的A鏈和B鏈，后者由絲氨 酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。
[0013] MBL還與MASP-2的可變剪接形式，稱為19 kDa MBL相關(guān)蛋白（MApl9)或者 小MBL相關(guān)蛋白（sMAP)締合，所述蛋白缺乏MASP-2的催化活性（Stover, J J遞 7似：3481-90, (1999) Jakahashi 等人，J遞κ//?ο7· 77:859-863，（1999))。ΜΑρ19 包 括MASP-2的前兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，其后接4個(gè)獨(dú)特氨基酸的額外序列。Mpl9的功能尚不清楚 (Degn等人，/ J遞《//?〇乂 ifeiAoife, 2011)。MASP-I基因和MASP-2基因分別位于人的3號(hào) 和 1 號(hào)染色體上（Schwaeble 等人，Imiunobiology 205\A5b-A&^>, (2002))。
[0014] 若干證據(jù)表明存在不同的MBL-MASP復(fù)合物，且血清中大部分MASP不與MBL復(fù) 合（Thiel等人，J J遞7^^:878-887，（2000))。H-纖維膠凝蛋白和L-纖維膠凝 蛋白都與所有MASP結(jié)合，并且活化凝集素補(bǔ)體途徑，如MBL所為（Dahl等人，J遞 75:127-35, (2001) ;Matsushita 等人，7； J遞κ//?ο7. 7你:3502-3506, (2002))。凝集素途 徑和經(jīng)典途徑都形成共同的C3轉(zhuǎn)化酶（C4b2a)，并且這兩條途徑在這一步會(huì)合。
[0015] 普遍認(rèn)為凝集素途徑在首次用于實(shí)驗(yàn)的（na'ive)宿主中的宿主抵抗感染的防御 中具有重要作用。MBL參與宿主防御的強(qiáng)有力證據(jù)來自于對(duì)功能性MBL血清水平降低的患 者的分析（Kilpatrick, 401-413，（2002))。這些患者表現(xiàn) 出對(duì)復(fù)發(fā)性細(xì)菌和真菌感染的易感性。在易損性的表觀窗期間，這些癥狀通常在生命早期 是明顯的，因?yàn)閺哪阁w獲得的抗體效價(jià)降低，但處于完整的抗體應(yīng)答譜（repertoire)發(fā)育 之前。這種綜合征經(jīng)常是由于MBL膠原部分的數(shù)個(gè)位點(diǎn)突變引起的，其干擾了 MBL寡聚體 的正確形成。然而，由于MBL可以作為不依賴于補(bǔ)體的調(diào)理素起作用，所以還不知道對(duì)感染 的易感性增加的多大程度是由于受損的補(bǔ)體活化所致。
[0016] 與經(jīng)典途徑和凝集素途徑相反，沒有發(fā)現(xiàn)替代途徑中完成識(shí)別功能的引發(fā)劑，而 在其它兩種途徑中是Clq和凝集素來完成識(shí)別功能的。目前普遍接受的是，替代途徑自發(fā) 經(jīng)歷低水平的周轉(zhuǎn)活化（turnover activation),其可以容易地在外來表面或其它異常表 面（細(xì)菌、酵母、病毒感染的細(xì)胞或者受損組織）上放大，所述表面缺少保持受控的自發(fā)補(bǔ) 體活化的適當(dāng)分子元件。有四種血漿蛋白直接參與了替代途徑的活化：C3、B因子、D因子 和備解素。
[0017] 盡管大量證據(jù)表明經(jīng)典補(bǔ)體途徑和替代補(bǔ)體途徑兩者都涉及非感染性人類疾病 的發(fā)病機(jī)制，但是對(duì)凝集素途徑作用的評(píng)價(jià)才剛剛開始。最近研究提供的證據(jù)表明，凝集 素途徑的活化可能是在缺血/再灌注損傷中補(bǔ)體活化和相關(guān)炎癥的原因。Collard等人 (2000) 報(bào)告受到氧化應(yīng)激的培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合MBL，且在暴露于人血清時(shí)顯示出C3沉 積（Collard 等人，如.7； PaiAo乂 7你:1549-1556，（2000))。此外，用封閉性抗 MBL 單 克隆抗體處理人血清抑制了 MBL結(jié)合和補(bǔ)體活化。將這些發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展到心肌缺血-再灌注 大鼠模型上，其中比起用對(duì)照抗體處理的大鼠，用針對(duì)大鼠 MBL的封閉性抗體處理的大鼠 在冠狀動(dòng)脈閉塞時(shí)顯示心肌損傷顯著較輕（Jordan等人，CYrcWaiio/? 76^:1413-1418， (2001) )。尚不清楚氧化應(yīng)激后MBL與血管內(nèi)皮結(jié)合的分子機(jī)制；最近的研究表明，氧化應(yīng) 激后凝集素途徑的活化可能是由MBL與血管內(nèi)皮細(xì)胞角蛋白結(jié)合而介導(dǎo)，而不是與糖綴合 物結(jié)合而介導(dǎo)（Collard等人，J?. J 75?1045-1054，（2001))。其它研究已表 明缺血/再灌注損傷的發(fā)病機(jī)制中的經(jīng)典途徑和替代途徑以及凝集素途徑在這種疾病中 的作用仍然存在爭(zhēng)議（Riedermann, N. C.等人，辦?. 7； PaiAo/. 7似:363-367, 2003)。
[0018] 近期的研究顯示，MASP-I和MASP-3將替代途徑活化酶D因子從其酶原形式轉(zhuǎn)化 成其酶活性形式（參見 Takahashi M.等人，/ ifei/ 207(1) :29-37 (2010) ; Iwaki 等 人，J. Immunol. 187:3751-58 (2011))。此過程的生理重要性通過在MASP-1/3-缺陷小 鼠的血漿中不存在替代途徑功能活性而得以強(qiáng)調(diào)。對(duì)于替代途徑，需要由天然C3蛋白水解 生成的C3b發(fā)揮作用。由于替代途徑C3轉(zhuǎn)化酶（C3bBb)含有C3b作為必需亞基，因此關(guān)于 經(jīng)由替代途徑的第一個(gè)C3b來源的疑問已提出了令人困擾的問題，且促使了相當(dāng)多的研究 工作。
[0019] C3屬于含有被稱為硫酯鍵的極少的翻譯后修飾的蛋白質(zhì)家族（與C4和α -2巨球 蛋白一起）。硫酯基團(tuán)由谷氨酰胺組成，其末端羰基與距離三個(gè)氨基酸外的半胱氨酸的巰基 形成共價(jià)硫酯連接。該鍵不穩(wěn)定，且親電子的谷氨酰-硫酯可與親核部分例如羥基或氨基 反應(yīng)并從而與其它分子形成共價(jià)鍵。當(dāng)被隔離在完整C3的疏水口袋內(nèi)部時(shí)，硫酯鍵是相當(dāng) 穩(wěn)定的。然而，C3被蛋白水解切割成C3a和C3b，導(dǎo)致C3b上高反應(yīng)性的硫酯鍵暴露出來， 并隨著通過包括羥基或氨基的鄰近部分的親核攻擊，C3b與靶共價(jià)結(jié)合。除了充分記載的 其在C3b與補(bǔ)體靶共價(jià)結(jié)合中的作用外，還認(rèn)為C3硫酯具有觸發(fā)替代途徑的關(guān)鍵作用。根 據(jù)普遍接受的"tick-over理論"，替代途徑由液相轉(zhuǎn)化酶iC3Bb的生成所啟動(dòng)，iC3Bb由C3 與水解的硫酯（iC3;C3 (H2O))和 B 因子形成（Lachmann, P.J.等人， J遞7:143-162，（1984))。C3b_樣C3 (H2O)由天然C3經(jīng)蛋白質(zhì)中內(nèi)部硫酯的 緩慢自發(fā)水解而產(chǎn)生（Pangburn，M.K·，等人，J ifei/· 856-867，1981)。通過 C3 (H2O)Bb轉(zhuǎn)化酶的活性，C3b分子沉積在靶表面，從而啟動(dòng)替代途徑。
[0020] 在本文所述的發(fā)現(xiàn)之前，對(duì)替代途徑活化的引發(fā)劑的了解甚少。認(rèn)為活化劑包括 酵母細(xì)胞壁（酵母聚糖）、許多純的多糖、兔紅細(xì)胞、某些免疫球蛋白、病毒、真菌、細(xì)菌、動(dòng) 物腫瘤細(xì)胞、寄生蟲和受損細(xì)胞。這些活化劑所共有的唯一特征是碳水化合物的存在，但 是碳水化合物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和多樣性使得難以確定被識(shí)別的共享分子決定子。廣泛接受 的是替代途徑活化通過此途徑的抑制性調(diào)節(jié)成分之間的精細(xì)平衡控制，所述成分例如H因 子、I因子、DAF和CR 1和備解素，后者是替代途徑唯一的陽性調(diào)節(jié)因子（參見Schwaeble W. J.和 Reid K. B.，J蕭仙〇7 20 (1) : 17-21 (1999))。
[0021] 除了上文所述的明顯的未調(diào)節(jié)的活化機(jī)制，替代途徑還可以為凝集素/經(jīng)典途徑 C3轉(zhuǎn)化酶（