含巴西蠟的獸用抗寄生蟲制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于獸藥制劑制備技術(shù)，具體涉及用巴西蠟或巴西蠟和單油酸甘油酯為緩 釋材料，制備含抗寄生蟲藥物的獸用長效注射劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 巴西蠟又稱巴西棕櫚蠟，它無毒，無刺激性，被公認(rèn)是安全的藥用輔料，在藥劑中 常被用作片劑或丸劑包衣的拋光劑、軟膏基質(zhì)、栓劑基質(zhì)，以及固體分散體的分散介質(zhì)和口 服制劑的緩釋材料。有關(guān)巴西蠟在注射劑中的應(yīng)用，報導(dǎo)的不多。專利CN86105087C公開 了一種制備含牛生長激素長效注射劑的技術(shù)方案，牛生長激素懸浮在由巴西蠟和植物油組 成的油性介質(zhì)中，巴西蠟適宜含量為5-10%，皮下注射該油劑，單次給藥，牛生長激素的有 效持續(xù)釋放時間可達(dá)到28天左右。還有一些專利（如：專利CN1572302A、CN1698637A、 CN1236758A、CN1461640A、CN1444925A、CN1421199A、CN1572300A)提到了可用巴西蠟作為注 射劑的緩釋材料或助懸劑等，但對于具體的制備技術(shù)方案（如配方的組成等）及其臨床效 果等核心內(nèi)容都沒有公開或清晰的論述。
[0003] 我們在開發(fā)抗寄生蟲藥物長效注射劑的過程中觀察到：（1)含植物油和巴西蠟的 油質(zhì)注射劑，比單用植物油制備的油質(zhì)注射劑更具有明顯的長效作用；（2)藥物濃度對制 劑的緩釋作用有明顯影響，當(dāng)制劑中藥物濃度提高到一定的水平時，綿羊體內(nèi)的有效血藥 濃度持續(xù)時間明顯延長；（3)巴西蠟與單油酸甘油酯組合應(yīng)用，緩釋效果更好。由此可見， 用植物油和巴西蠟或用植物油、巴西蠟和單油酸甘油酯（GMO)來制備含較高濃度的阿維菌 素類抗寄生蟲藥物的獸用注射劑，會有很好的商業(yè)前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明將詳細(xì)介紹用巴西蠟或用巴西蠟/單油酸甘油酯來制備含抗寄生蟲藥物 的長效注射劑。
[0005] 1、制劑組成：
[0006] 制劑包含抗寄生蟲藥物；巴西蠟；植物油或油酸乙酯或苯甲酸芐酯，它們可一種 以上一起使用。
[0007] 所述的抗寄生蟲藥物包括阿維菌素類藥物、吡喹酮、奧芬噠唑中的一種或一種以 上的組合物。阿維菌素類藥物包括阿維菌素、伊維菌素、多拉菌素、乙酰胺基阿維菌素、莫西 菌素。它們在獸醫(yī)臨床主要用于動物寄生蟲病防治（朱模忠主編，獸藥手冊，化學(xué)工業(yè)出版 社，2002年7月第1版，第167-174頁）。在制劑中，阿維菌素類藥物的濃度為1-15%，重 量/體積比。在研宄中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)制劑中阿維菌素濃度達(dá)到3%或3%以上時，制劑的緩釋作 用明顯加強（見實施例3)。因此，從制備長效制劑角度考慮，阿維菌素類藥物在油劑中的濃 度大于3%更好。綜合考慮動物體重大小、希望達(dá)到的藥效持續(xù)時間和給藥劑量等因素，用 于豬或羊的制劑，藥物濃度在3-4% (重量/體積比）為好；用于牛、馬等大動物的制劑，藥 物濃度在6% (重量/體積比）左右適宜；制備含高濃度巴西蠟的半固體油劑，藥物濃度為 10-15 %合適。吡喹酮或奧芬噠唑在制劑中的適宜濃度為8-20 %，重量/體積比。
[0008] 所述的巴西蠟又稱巴西棕櫚蠟，它在制劑中的濃度為0.7-10%。在一定濃度范圍 內(nèi)，巴西蠟的濃度愈大，制劑的釋藥維持時間也越長（見實施例2)，但巴西蠟濃度過高時， 會使制劑過于粘稠，粘著率增大，注射時需較大的推力，并需較長的時間才能完成注射過 程，給使用帶來不方便。在本制劑中，巴西蠟濃度的上限是按制劑應(yīng)具有較好的流動性或可 輕松的通過16號注射用針頭（半固體制劑），同時還參考藥液的粘著性和希望的藥效維持 時間等重要因素來確定。試驗表明，巴西蠟在本制劑中較好的濃度范圍為0. 7-6%，重量/ 體積比；制劑中巴西蠟濃度小于2%時，制劑的流動性和粘著性處于可接受的狀態(tài)，隨著濃 度的進一步增加，粘度增加顯著，當(dāng)巴西蠟濃度大于5%時，適合制備半固體狀態(tài)的、要求釋 藥期較長的油劑，這種半固體狀態(tài)的油劑適合用注射器作為包裝容器（將油劑直接灌裝在 注射器中），并且藥物濃度應(yīng)盡可能的提高，這樣可以克服因粘著性而造成的油劑損失，并 可以通過提高藥物濃度來減少注射體積，以克服給藥困難等不足。適合制備含高濃度巴西 蠟、含高濃度藥物的半固體油劑的抗寄生蟲藥物應(yīng)具備活性高、安全性好的特點，阿維菌素 類藥物是迄今為止已應(yīng)用于臨床的活性最高（最低有效劑量為〇.〇lmg/kg b.w.)的廣譜抗 寄生蟲藥物。用阿維菌素類藥物制備的半固體油劑，以高劑量皮下注射給藥，藥效維持時間 顯著延長，如含伊維菌素15%和巴西蠟6. 5%的半固體油劑，用于越冬期羊寄生蟲病防治， 按1.5mg/kg b. w.劑量，單次皮下注射，藥效維持時間可長達(dá)103天或更長（見實施例10); 用于牛按1.5mg/kg b.w.劑量，單次皮下注射（植入）含伊維菌素15%和巴西蠟6.5%的 半固體油劑，有效血藥濃度的維持時間長達(dá)125天（見實施例11)。另外，巴西蠟在本油劑 中還可起到助懸劑的作用。
[0009] GM0是一種由甘油和油酸合成的甘油單酯類化合物，在藥劑中一般作為乳化劑或 分散劑使用。由于GM0具有在體內(nèi)吸收水分達(dá)到35%的平衡含量后發(fā)生相變的特性（由層 流狀轉(zhuǎn)化為高粘度的立方相），因此，近些年探討利用GM0制備原位膠凝長效注射劑的報導(dǎo) 很多，并有商品上市。我們在配方篩選過程中發(fā)現(xiàn)，制劑中加適量的GM0,不但可以克服因在 植物油中加入巴西蠟造成的藥劑粘著率增大之不足（見實施例1)，更主要的是，同時含有 GM0和巴西蠟的油劑，其緩釋作用明顯增強，優(yōu)于僅含有巴西蠟的油劑，也優(yōu)于僅含有植物 油和GM0的油劑（見實施例4)。因此，在制備本發(fā)明制劑時，可通過加入GM0來提高制劑的 緩釋效果。制劑中GM0的適宜濃度為3-20 %，更好的濃度為8-12 %，重量/體積比。另外， 試驗中還觀察到，將含GM0和巴西蠟的油劑注入水中，形成的疏水性團塊緊密不散，水分不 易滲入，這提示我們，加入GM0后緩釋作用的提高，似乎與GM0具有相變的特性無直接的密 切關(guān)系。
[0010] 所述的植物油為注射用植物油，優(yōu)選大豆油、玉米油、茶籽油、棉籽油、蓖麻油中 的一種。這些植物油作為藥用溶劑或油性分散介質(zhì)，已被更多的用于獸用長效注射劑的 制備（如專利 CN102316876A、CN101703776A、CN104095812A、CN1215331A、CN1421199A、W0 00/35445等）。在用植物油制備的油劑中加入適量的油酸乙酯或苯甲酸芐酯，可降低油劑 的粘度，并可提高對阿維菌素類藥物的溶解能力，因此選擇合適的比例將植物油與苯甲酸 芐酯或油酸乙酯組合使用，能制備出流動性較好的油劑；制備含高