一種金霉素緩釋微球的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于飼料添加劑領(lǐng)域，具體涉及一種金霉素緩釋微球的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 金霉素（Chlortetracycline)又稱氯四環(huán)素，屬四環(huán)素類衍生物的一種，是一種 高效廣譜抗生素，對(duì)革蘭陽性菌、陰性菌、螺旋體、立克次氏體、支原體、衣原體、部分原蟲等 均有抑制作用，作用機(jī)制為藥物能特異性與細(xì)菌核糖體30S亞基的A位置結(jié)合，抑制肽鏈 的增長(zhǎng)和影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。
[0003] 金霉素作為高效廣譜抗生素可抑制或殺滅畜禽消化道某些病原微生物，促進(jìn)有益 菌群的生長(zhǎng)、繁殖，調(diào)控腸道微生態(tài)，改善腸道狀態(tài)，提高營養(yǎng)物質(zhì)的利用率，增強(qiáng)畜禽的抗 病能力，具有促生長(zhǎng)和保健的功能。在國內(nèi)外畜禽生產(chǎn)中以預(yù)防劑量（50~75毫克/千 克）在飼料中使用，目的是促進(jìn)畜禽生長(zhǎng)。目前，金霉素在養(yǎng)殖業(yè)作為保健用藥和預(yù)防疾 病用藥的比例越來越大。
[0004] 飼用金霉素由發(fā)酵液中加入碳酸鈣后直接噴霧而成，屬于全發(fā)酵類產(chǎn)品，形成的 產(chǎn)品粉末較多，在生產(chǎn)和使用過程中容易產(chǎn)生粉塵，污染環(huán)境，也易使環(huán)境中細(xì)菌產(chǎn)生耐藥 性。同時(shí)飼用金霉素在胃液中釋放迅速，容易水解，利用率較低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種金霉素緩釋微球的制備方法。本發(fā)明對(duì)金 霉素蒙脫石懸浮液與海藻酸鈉溶液混合的條件進(jìn)行了優(yōu)化，采用高速率的磁力攪拌混勻很 好地解決混合液粘度較高，攪拌困難的問題，充分的攪拌可使混合液分散均勻，利于金霉素 的穩(wěn)定及緩釋微球的形成；另外，本發(fā)明還對(duì)干燥方法進(jìn)行了優(yōu)化，采用乙醇浸泡風(fēng)干法克 服了其他干燥方法的缺點(diǎn)，所干燥的微球形態(tài)規(guī)整，干燥時(shí)間較短，乙醇浸泡微球及室溫環(huán) 境利于維持金霉素性質(zhì)的穩(wěn)定。
[0006] 本發(fā)明的上述目的是通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)的。
[0007] 一種金霉素緩釋微球的制備方法，包括如下步驟：
[0008] S1.將20~29份金霉素、88~128份蒙脫石混合均勻，加入2000份水中，混勻得 到混懸液；
[0009] S2.將50~80份海藻酸鈉加入4000份水中，加熱混勻得到海藻酸鈉溶液；
[0010] S3.將S1混懸液加入到S2海藻酸鈉溶液中，磁力攪拌混勻，轉(zhuǎn)速為1000~ 1200r ? mirf1，攬拌60~120min得到混合物；
[0011] S4.將上述混合物以3. 5-10ml/min的速度滴入0. 2~3. 0%氯化鈣溶液中交聯(lián) 30~90min，洗絳，無水乙醇浸泡30~90min，過濾，收集凝膠球，自然風(fēng)干，即得金霉素緩釋 微球；
[0012] 上述各組分的份數(shù)為重量份數(shù)；所述海藻酸鈉的分子量為3000-180000。
[0013] 本發(fā)明對(duì)攪拌混勻的條件要求較高，由于蒙脫石中含有二價(jià)金屬陽離子，金霉素 蒙脫石懸浮液與海藻酸鈉溶液混合可使海藻酸鈉發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，本發(fā)明采用磁力攪拌混 勻，轉(zhuǎn)速為1000~1200r ?mirT1，攪拌60~120min得到混合物，可以很好地解決混合液粘 度較高，攪拌困難的問題，充分的攪拌可使混合液分散均勻，攪拌速率過低、時(shí)間過短易導(dǎo) 致蒙脫石堵塞滴孔，攪拌時(shí)間過長(zhǎng)不利于金霉素的穩(wěn)定，并且，由于混合物粘度較高，磁力 攪拌轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速率會(huì)受到混合物阻力的嚴(yán)重影響，隨著旋轉(zhuǎn)速率的增加，阻力也增大，當(dāng)旋 轉(zhuǎn)速率設(shè)置過高時(shí)，由于阻力過大，轉(zhuǎn)子實(shí)際旋轉(zhuǎn)速率會(huì)減小甚至轉(zhuǎn)子停止旋轉(zhuǎn)，低于設(shè)置 的旋轉(zhuǎn)速率，影響攪拌的效果，因此，攪拌速率不宜設(shè)置過高。此外，本發(fā)明還對(duì)干燥方法進(jìn) 行了選擇，冷凍干燥法制備的微球表面凹陷，呈蜂窩狀，耗時(shí)較長(zhǎng)；直接風(fēng)干干燥法制備的 微球呈扁平狀，球形不規(guī)則，耗時(shí)較長(zhǎng)；烘箱干燥法溫度較高，不利于金霉素的穩(wěn)定，制得的 微球呈扁平狀；本發(fā)明采用乙醇浸泡風(fēng)干法克服了以上缺點(diǎn)，所干燥的微球形態(tài)規(guī)整，干燥 時(shí)間較短，乙醇浸泡微球及室溫環(huán)境利于維持金霉素性質(zhì)的穩(wěn)定。
[0014] 本發(fā)明通過大量的實(shí)驗(yàn)研宄，總結(jié)得到金霉素、蒙脫石以及海藻酸鈉的重量份數(shù) 配比，只有各組成份數(shù)在本發(fā)明范圍內(nèi)，蒙脫石與金霉素協(xié)同應(yīng)用于仔豬腹瀉才能產(chǎn)生更 好的防治效果。同時(shí)，本發(fā)明各工藝參數(shù)與各物質(zhì)的用量和濃度相互影響、相互配合，制備 得到的金霉素緩釋微球，球形規(guī)整，包封率高，保障金霉素緩釋微球在腸液中以一定速率緩 慢釋放，口服多次給藥，血藥濃度很快達(dá)到穩(wěn)態(tài)，金霉素利用率高。
[0015] 優(yōu)選地，所述各組分的重量份為：金霉素22-27份，蒙脫石90-112份，海藻酸鈉 65-80 份。
[0016] 優(yōu)選地，所述海藻酸鈉的分子量為4000-15000。
[0017] 優(yōu)選地，S1所述混勾方式為磁力攪拌，轉(zhuǎn)速為200~500r ?mirT1，攪拌時(shí)間為60~ 120min〇
[0018] 優(yōu)選地，S2所述加熱的溫度為60~90°C。更優(yōu)選地，所述加熱溫度為90°C。
[0019] 優(yōu)選地，S4所述氯化鈣溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1. 5-3. 0%。
[0020] 優(yōu)選地，S4所述洗滌為水洗三次。
[0021] 優(yōu)選地，S4所述無水乙醇浸泡時(shí)間為40-65min。
[0022] 優(yōu)選地，S4所述交聯(lián)的時(shí)間為30-45min。
[0023] 優(yōu)選地，S3所述磁力攪拌轉(zhuǎn)速為1000-1100r ? mirT1，攪拌時(shí)間70-100min。
[0024] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：
[0025] (1)本發(fā)明對(duì)金霉素蒙脫石懸浮液與海藻酸鈉溶液混合的條件進(jìn)行了優(yōu)化，采用 磁力攪拌混勾，轉(zhuǎn)速為1000~1200r ? mirT1，攪拌60~120min得到混合物，很好地解決混 合液粘度較高，攪拌困難的問題，充分的攪拌可使混合液分散均勻，利于金霉素的穩(wěn)定及緩 釋微球的形成；另外，本發(fā)明還對(duì)干燥方法進(jìn)行了優(yōu)化，采用乙醇浸泡風(fēng)干法克服了其他干 燥方法如冷凍干燥法、直接風(fēng)干干燥法、烘箱干燥法等的缺點(diǎn)，所干燥的微球形態(tài)規(guī)整，干 燥時(shí)間較短，乙醇浸泡微球及室溫環(huán)境利于維持金霉素性質(zhì)的穩(wěn)定。
[0026] (2)本發(fā)明通過大量的實(shí)驗(yàn)研宄，總結(jié)得到金霉素、蒙脫石以及海藻酸鈉的重量份 數(shù)配比，只有各組成份數(shù)在本發(fā)明范圍內(nèi)，蒙脫石與金霉素協(xié)同應(yīng)用于仔豬腹瀉才能產(chǎn)生 更好的防治效果。同時(shí)，本發(fā)明各工藝參數(shù)與各物質(zhì)的用量和濃度相互影響、相互配合，制 備得到的金霉素緩釋微球，球形規(guī)整，包封率高，保障金霉素緩釋微球在腸液中以一定速率 緩慢釋放，口服多次給藥，血藥濃度很快達(dá)到穩(wěn)態(tài)，金霉素利用率高。
[0027] (3)制備得到的緩釋微球具有pH敏感性、緩釋性及腸溶性，強(qiáng)酸性條件下難以溶 解，弱酸、中性及弱堿性條件下易于溶解，可維持金霉素在胃中的穩(wěn)定，載體蒙脫石除具有 控失劑功能外，還具有止瀉功效和有很強(qiáng)的吸附性，利用其吸附性能，可提高金霉素在腸道 中的分布，蒙脫石與金霉素協(xié)同應(yīng)用于仔豬腹瀉可產(chǎn)生更好的防治效果。
[0028] (4)本發(fā)明所述制備方法工藝流程簡(jiǎn)單，包封率高，可達(dá)87. 59%，載藥率可達(dá) 13.74%。本發(fā)明緩釋微球能夠顯著改善金霉素在腸道中的藥效。進(jìn)入腸道可抑制或殺滅 畜禽消化道某些病原微生物，促進(jìn)有益菌群的生長(zhǎng)、繁殖，調(diào)控腸道微生態(tài)，改善腸道狀態(tài)， 提高營養(yǎng)物質(zhì)的利用率，從而達(dá)到促生長(zhǎng)和保健的功能。
【附圖說明】
[0029] 圖1為實(shí)施例5金霉素緩釋微球體外釋放曲線。
[0030] 圖2為實(shí)施例5飼用金霉素體外釋放曲線。
[0031] 圖3為實(shí)施例5金霉素緩釋微球和飼用金霉素的血藥濃度-時(shí)間曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 下面結(jié)合說明書附圖和具體實(shí)施例來進(jìn)一步詳細(xì)闡述本發(fā)明。但實(shí)施例并不對(duì)本 發(fā)明做任何形式的限定。除非特別說明，本發(fā)明采用的試劑、方法和設(shè)備為本技術(shù)領(lǐng)域常規(guī) 試劑、方法和設(shè)備。
[0033] 實(shí)施例1
[0034] 一種金霉素-蒙脫石緩釋微球的制備方法，包括如下步驟：
[0035] S1.將2. 0g金霉素、11. 8g蒙脫石混合均勻，加入2000份水中，磁力攪拌，轉(zhuǎn)速為 200r ? mirf1，攪拌時(shí)間為 120min ;
[0036] S2.將6. 0g海藻酸鈉加入4000份水中，加熱制備海藻酸鈉溶液，加熱溫度為 60。。；
[0037] S3.將S1混懸液加入到S2海藻酸鈉溶液中，磁力攪拌均勻，轉(zhuǎn)速為1200r 攪拌時(shí)間為120min ;
[0038] 34.將上述混合物以51111/111111的速度滴入0.2%氯化鈣溶液中交聯(lián)3〇111111，水洗三 次，無水乙醇浸泡90min，過濾，收集凝膠球，自然風(fēng)干，即得金霉素-蒙脫石緩釋微球成品；
[0039] 所述海藻酸鈉的分子量為12000。
[0040] 按照金霉素含量測(cè)定的方法，測(cè)定微球中金霉素的含量并計(jì)算載藥量和包封率， 測(cè)得載藥量為7. 75 %，包封率為64. 91 %。
[0041] 實(shí)施例2
[0042] 一種金霉素-蒙脫石緩釋微球的制備方法，包括如下步驟：
[0043] S1.將2. 3g金霉素、11. 0g蒙脫石混合均勻，加入2000份水中，磁力攪拌，轉(zhuǎn)速為 500r ? mirf1，攪拌時(shí)間為 90min ;
[0044] S2.將6. 5g海藻酸鈉加入4000份水中，加熱制備海藻酸鈉溶液，加熱溫度為 90。。；
[0045] S3?將S1混懸液加入到S2海藻酸鈉溶液中，磁力攪拌均勻，轉(zhuǎn)速為1000r 攪拌時(shí)間為120min ;
[0046] S4.將上述混合物以8ml/min的速度滴入3. 0%氯化鈣溶液中交聯(lián)30min，水洗三 次，無水乙醇浸泡30min，過濾，收集凝膠球，自然風(fēng)干，即得金霉素-蒙脫石緩釋微球成品；
[0047] 所述海藻酸鈉的分子量為8000。
[0048] 按照金霉素含量測(cè)定的方法，測(cè)定微球中金霉素的含量并計(jì)算載藥量和包封率， 測(cè)得載藥量為9. 55%，包封率為74. 71%。
[0049] 實(shí)施例3
[0050] 一種金霉素-蒙脫石緩釋微球的制備方法，包括如下步驟：
[0051] S1.將2. 8g金霉素、1