一種體內(nèi)可降解的形狀記憶高分子冠脈支架系統(tǒng)及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種由生物可降解的形狀記憶高分子材料制備的冠脈支架系統(tǒng)。
【背景技術(shù)】
[0002] 冠心病是威脅人類健康的主要疾病之一，嚴(yán)重時將會導(dǎo)致心肌缺血、心肌梗死、以 致死亡。由于藥物治療的效果有限，因此手術(shù)治療成為嚴(yán)重冠心病最常用的治療手段。據(jù)報 道，2005年全球因冠心病而接受心臟介入治療的患者就超過了 240萬人。冠狀動脈球囊擴(kuò) 張形成術(shù)是最早在臨床得到應(yīng)用推廣的治療因血管狹窄而導(dǎo)致冠心病的介入治療方法，且 一度成為冠心病患者的福音，然而由于該治療方法的血管再狹窄率高達(dá)20-30%，且在血管 內(nèi)徑小于3mm情況下再狹窄的發(fā)生率會更高，部分亞組病人的再狹窄發(fā)生率甚至達(dá)到50%， 因此最終由于對該法有效性受到質(zhì)疑，使該法不能得到進(jìn)一步的應(yīng)用和推廣。
[0003] 隨著對血管再狹窄發(fā)生機(jī)制研究的深入，在明確了血管再狹窄的發(fā)生機(jī)制主要是 由于術(shù)后早期發(fā)生的彈性回縮和血栓形成、中期發(fā)生的平滑肌遷移和增生，以及晚期發(fā)生 的血管重塑等多方面原因綜合的結(jié)果后，新的血管內(nèi)支架和旋切術(shù)等治療方法又相繼被發(fā) 明和應(yīng)用。裸金屬支架是最早得到臨床應(yīng)用的血管內(nèi)支架，然而應(yīng)用結(jié)果發(fā)現(xiàn)裸金屬的再 狹窄率仍然很高，因此如何降低血管內(nèi)支架的再狹窄率長期來一直成為血管內(nèi)支架的主要 研究目標(biāo)。
[0004] 采用含放射性物質(zhì)的金屬支架進(jìn)行血管內(nèi)放射性治療曾為預(yù)防血管的再狹窄帶 來一線希望，然而制備和使用含放射性物質(zhì)的血管支架不僅必須具備對放射線的防護(hù)設(shè) 施，而且還必須實(shí)行防止含有放射性物質(zhì)排泄物對環(huán)境污染的隔離和回收等措施，使問題 大為復(fù)雜化，也使該法的臨床應(yīng)用和推廣受到了限制。而在此基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)的表面涂復(fù) 碳、硅等非金屬元素的金屬支架由于臨床應(yīng)用中的血管再狹窄率幾乎沒有能得到降低，就 是涂復(fù)磷酸膽堿涂層的金屬支架在六個月時的血管再狹窄率也仍高達(dá)18%左右，所以都因 為療效的不理想，使它們的應(yīng)用推廣受到限制。
[0005] 隨著一些具有抑制血管內(nèi)膜及平滑肌細(xì)胞生長功能藥物的發(fā)現(xiàn)，采用藥物來抑制 血管內(nèi)膜及平滑肌細(xì)胞的增生、以達(dá)到預(yù)防血管再狹窄發(fā)生的研究成了新的研究熱點(diǎn)，并 且由于全身用藥時血藥濃度過低、效果并不明顯的結(jié)果，研制既荷載藥物、又可通過植入血 管、使藥物能直接在心血管內(nèi)釋放的載藥金屬支架被認(rèn)為是可預(yù)防血管再狹窄的新希望， 并且事實(shí)表明這樣的載藥支架的確可抑制中膜層平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜層的遷移而導(dǎo)致的異 常增殖、也可抑制平滑肌細(xì)胞從開始生長期向DNA合成期的發(fā)展，從而可以達(dá)到防止血管 再狹窄發(fā)生目的。由此一系列采用不同藥物和載藥技術(shù)的載藥金屬支架相繼問世，使血管 支架的長期血管再狹窄率由20-50%降低為5~10%，成為近代醫(yī)學(xué)史中具有革命性的治療 進(jìn)展，從而其使用率也已超過了采用介入治療方法的80%。
[0006] 但是，2006年9月2飛日于西班牙巴塞羅那舉行的世界心臟病學(xué)會（WCC)和歐洲 心臟病學(xué)會（ESC)會議上報道的載藥支架的晚期梗塞發(fā)生率略高于裸支架這樣驚人的統(tǒng)計 結(jié)果，使載藥支架又面臨了新的挑戰(zhàn)。
[0007] 現(xiàn)已明了：支架的早期再狹窄和晚期梗塞不僅與所用的藥物、藥物釋放劑量和藥 物釋放周期有關(guān)，還與作為藥物載體的材料存在與否及存在時間長短有關(guān)。再進(jìn)而推之，雖 然采用生物降解材料為藥物載體的載藥支架，在藥物釋放完后藥物載體可在一定的時間內(nèi) 降解和消失，但是金屬支架本身由于不能降解而仍將作為異物長期殘留在血管內(nèi)，成為導(dǎo) 致血管再狹窄和晚期梗塞的隱患；從而采用可在體內(nèi)逐漸降解、消失的可降解冠脈支架又 成了當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。以鎂合金為代表的可降解金屬支架是當(dāng)前研究的主要可降解型金屬 血管支架，但是鎂合金支架所存在降解速率過快和水解產(chǎn)物堿性的問題仍然還難以克服， 成為可降解金屬支架難以在臨床得到應(yīng)用的主要障礙。
[0008] 鑒于聚乳酸兼具生物可降解性、又具高的力學(xué)強(qiáng)度，已被許多國家的FDA允許用 于制備植入體內(nèi)醫(yī)療器件的生物降解高分子材料，因此以聚乳酸為主的生物可降解高分子 支架成為當(dāng)前可降解高分子支架的主要研究對象，并且取得了一些可喜的結(jié)果。但是聚乳 酸支架所存在的支撐強(qiáng)度問題、支架的降解速率與力學(xué)性能間的不匹配問題，以及支架降 解殘留物等問題仍然是難以克服的關(guān)鍵問題。特別是支架的支撐強(qiáng)度問題，因?yàn)楦叻肿硬?料的強(qiáng)度遠(yuǎn)不如金屬，因此如何保證由非常纖細(xì)的高分子絲構(gòu)筑而成的血管支架能在植入 冠脈并擴(kuò)張后不會由于球囊的撤出而發(fā)生回縮或移位，仍然保持具有足夠的支撐強(qiáng)度以維 持球囊撤出前所形成的支架管徑，保證血管腔不會縮小，這對聚乳酸支架而言將是十分難 以克服的難題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明提供了一種體內(nèi)可降解的形狀記憶高分子冠脈支架系統(tǒng)，具體是一種能應(yīng) 用于臨床醫(yī)學(xué)、具有高支撐強(qiáng)度和管腔穩(wěn)定性、由生物可降解形狀記憶高分子材料制備的 冠脈支架系統(tǒng)。
[0010] 生物可降解形狀記憶高分子材料是一類兼在體內(nèi)生物環(huán)境下降解，最終代謝產(chǎn)物 為可代謝或吸收的小分子的特性，又在一定條件下回復(fù)成原始的形狀大小、具有形狀記憶 功能的新型材料。相比一般的形狀記憶合金醫(yī)療器件，用生物可降解形狀記憶高分子材料 制備的醫(yī)療器件除了具有形變范圍大、形變溫度可調(diào)節(jié)性大，并能自行在患者體內(nèi)降解、代 謝和消失，可免除取出等二次手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)外，還具有生物相容性好，力學(xué)強(qiáng)度與肌體的差 另IJ小、不易導(dǎo)致肌體受壓壞死的優(yōu)點(diǎn)，從而為外科手術(shù)器件和技術(shù)的發(fā)展提供了材料的保 障。本發(fā)明就是在前發(fā)明"生物可降解形狀記憶聚合物及其制備方法"（中國發(fā)明專利ZL 200410043386. 0)的基礎(chǔ)上對冠脈支架和心血管手術(shù)技術(shù)的新發(fā)明和創(chuàng)新。
[0011] 本發(fā)明的生物可降解形狀記憶高分子冠脈支架采用溫度敏感型生物降解高分子 材料制成，該高分子是一種由硬相及軟相偶聯(lián)而成的聚合物。硬相相變溫度較高，可以起到 保持原始形狀記憶功能；軟相形變溫度（即：熔融溫度（T m)或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg))較低，起 到形變并保持形變作用。因此當(dāng)對呈一定原始形狀A(yù)的聚合物加熱，且加熱溫度達(dá)到既高 于軟相的轉(zhuǎn)變溫度、又低于硬相的轉(zhuǎn)變溫度時，就可以采用通過施加外力的方法將被加熱 軟化了的聚合物加工成為B形狀；然后當(dāng)在保持外力的情況下再將其冷卻時，就可以使聚 合物的軟相鏈段被凍結(jié)為呈B的形狀時的形變。這樣，在實(shí)際應(yīng)用時，就可以通過將呈B形 狀的聚合物再次加熱到既高于其軟相的轉(zhuǎn)變溫度、又低于硬相的轉(zhuǎn)變溫度，使聚合物在硬 相產(chǎn)生的形變應(yīng)力和軟相產(chǎn)生的應(yīng)力松弛作用下，將聚合物回復(fù)為原始的A形狀，并且在 這樣的溫度條件下長期保持原始的A形狀。
[0012] 生物可降解形狀記憶高分子的這種形狀記憶功能是由組成高分子的各鏈段自身 應(yīng)變能力所決定的，因此在聚合物的組分、組成比和鏈段長度：即鏈段分子量保持一定的情 況下，其形狀記憶功能就可以保持不變；同理，這樣形狀記憶高分子的形狀記憶功能也不會 由于形狀回復(fù)的次數(shù)而發(fā)生變化。
[0013] 利用生物可降解形狀記憶高分子這樣的形狀記憶功能，可以將該高分子材料加工 成球囊張開時所達(dá)到的正常血管管徑的支架形狀A(yù)，將溫度加熱至既高于軟相轉(zhuǎn)變溫度、又 低于硬相轉(zhuǎn)變溫度，將球囊插入已加熱的形狀A(yù)支架內(nèi)、采用施加外壓的方法將支架從形 狀A(yù)壓縮成形狀B，將球囊緊密包復(fù)在形狀B內(nèi)；并且在保持外壓的情況下進(jìn)行冷卻，從而 得到由聚合物軟相鏈段被凍結(jié)而形變呈B形狀，將球囊緊密包復(fù)在內(nèi)的生物可降解形狀記 憶高分子支架系統(tǒng)。而將這樣的支架賦予臨床應(yīng)用時，可在將其送入血管后，通過向球囊中 輸送加熱液體，加熱液體溫度既高于軟高分子的相轉(zhuǎn)變溫度、又低于硬相高分子的轉(zhuǎn)變溫 度，并且溫度不超過臨床醫(yī)學(xué)允許使用的最高溫度（50°C )，在此溫度下使支架加熱一定時 間（< 30秒)，促使支架高分子的硬相產(chǎn)生形變應(yīng)力和軟相產(chǎn)生應(yīng)力松弛，使支架張開，回復(fù) 為原始的球囊張開時所達(dá)到的正常血管管徑的形狀A(yù)。待支架張開后再抽出加熱液體，使球 囊回縮并撤出球囊。由于支架的溫度降低為體溫，使釋放了應(yīng)力并恢復(fù)了形變的硬、軟相鏈 段又被凍結(jié)，并且保持此時的正常血管管徑的形狀A(yù)而不再發(fā)生變化。
[0014] 本發(fā)明的生物可降解形狀記憶高分子支架具有優(yōu)良的生物相容性，不僅生物降解 速率可調(diào)控，而且降解產(chǎn)物不會如鎂合金那樣呈強(qiáng)堿性、也不會如聚乳酸那樣產(chǎn)生殘留；由 于這樣的形狀記憶高分子是依靠聚合物中硬相的形變應(yīng)力和軟相的應(yīng)力松弛來實(shí)現(xiàn)形狀 記憶和恢復(fù)的功能，因此所產(chǎn)生的形狀回復(fù)張力和支撐強(qiáng)度都大大高于一般高分子材料所 具有的回復(fù)張力和支撐強(qiáng)度，從而從根本上彌補(bǔ)聚乳酸類生物降解高分子支架所存在支撐 強(qiáng)度不足問題及由此導(dǎo)致的支架回縮和移位，成為優(yōu)于鎂合金類可降解金屬支架及聚乳酸 類生物降解高分子支架的理想的生物可降解高分子冠脈內(nèi)支架。
[0015] 本發(fā)明的生物可降解形狀記憶高分子支架系統(tǒng)由生物可降解形狀記憶高分子支 架、球囊、導(dǎo)絲和導(dǎo)管組合而成；生物可降解形狀記憶高分子支架由生物可降解形狀記憶高 分子加工而成；球囊、導(dǎo)絲和導(dǎo)管與一般冠脈支架系統(tǒng)的相類似，但球囊和導(dǎo)管與可控溫和 加熱的液體系統(tǒng)相連接。
[0016] 本發(fā)明中制備支架的生物可降解形狀記憶高分