通過使用曲司銨來治療膀胱排尿功能障礙和其它下泌尿道病癥的藥物遞送系統(tǒng)和方法
【專利說明】通過使用曲司銨來治療膀胱排尿功能障礙和其它下泌尿道 病癥的藥物遞送系統(tǒng)和方法
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年9月18日提交的美國臨時申請?zhí)?1/702, 576的優(yōu)先權，所述 申請以引用的方式整體并入本文。
[0003] 背景
[0004] 下泌尿道病癥，包括膀胱活動過度、逼尿肌不穩(wěn)定和尿失禁可由眾多病狀引起。這 些病狀通常分為神經性的、肌原性的或自發(fā)性的。大多數(shù)患者通常由于缺乏可觀察到的疾 病病因而表征為自發(fā)性的。
[0005] 最近研宄（Kim 等人，Urology, 65 (2) :238-42(2005) ;Kim 等人，BJU Int' 1,97(2):400-03(2005))已提出，尿道上皮的感覺系統(tǒng)可在傳入信號和逼尿肌活動中 起重要作用。已提出，此系統(tǒng)的病狀對于很多具有下泌尿道自發(fā)性疾病的患者起重要作用。
[0006] 用于具有自發(fā)性下泌尿道病癥的患者的標準藥物療法通常是口服或經皮施用的 全身治療。這些療法由于劑量限制的副作用、低效力或兩者而常常缺乏足夠的功效。
[0007] 當前，全身藥物療法失敗的患者僅具有兩種替代方案。第一替代方案是將肉毒桿 菌直接注射到膀胱壁中，這可緩解癥狀，但不合期望地，還可能產生持續(xù)很久的尿潴留，從 而需要進行自我導管插入。第二替代方案是如由通過外科手術植入的InterStim?裝置產 生的骶骨神經刺激并且顯示緩解了癥狀。然而，設備和外科手術過程是昂貴的、高度創(chuàng)傷性 的，并且由于需要矯正手術或切除而具有30%不良反應率。
[0008] 最近研宄表明，抗毒蕈堿劑的膀胱內施用產生與全身療法相比不同的藥理反應 (Kim 等人，Urology，65(2):238-42(2005) ;Kim 等人，BJU Int' 1,97 (2) :400-03 (2005))。 這些結果主要基于其中使用毒蕈堿激動劑例如卡巴膽堿來刺激泌尿道上皮活動以模仿感 覺功能障礙的動物研宄。
[0009] 在這些研宄中的一個研宄（Kim等人，Urology, 65(2) :238-42(2005))中，按照兩 種方案（高劑量和低劑量）在膀胱內滴注抗毒蕈堿劑。對于高劑量（167 μ g/mL)方案，施 用300 μ M的硫酸阿托品、420 μ M的奧昔布寧氯化物、410 μ M的馬來酸二甲茚定。這些劑量， 除了二甲茚定以外，均基于已報道的膀胱內滴注這些試劑的臨床試驗。二甲茚定僅用于實 驗目的。對于低劑量（〇. 1 μ g/mL和0. 5 μ g/mL)方案，施用二甲萌定、奧昔布寧、托特羅定 和曲司銨。這些劑量（0. 1 μ g/mL和0. 5 μ g/mL)是基于在接收了 40mg/24小時的穩(wěn)態(tài)口服 劑量之后人體內曲司銨的分泌尿液濃度。
[0010] 基于卡巴膽堿拮抗作用（卡巴膽堿30 μM(Mp M2、M3、AChRa2激動劑）），此研宄表 明，當在膀胱內施用時，抗毒蕈堿之間無顯著差異，盡管在化學結構、毒蕈堿受體選擇性和 效力方面存在差異。在低劑量方案內，針對基線數(shù)據的排尿間隔比表明，二甲茚定、奧昔布 寧、托特羅定和曲司銨全部表現(xiàn)類似。
[0011] 在相關研宄（Kim等人，BJU Int' 1,97(2) :400-03(2005))中，人類志愿者在服 用口服治療劑量的曲司銨（20mg，每天兩次）、托特羅定LA(4mg，每天一次）或奧昔布寧 XL(10mg，每天一次）持續(xù)5天后收集尿液。隨后將人尿液灌注到大鼠的膀胱中，以便測試 分泌到尿液中的抗毒蕈堿對正常膀胱活動的影響。雖然數(shù)據表明，與奧昔布寧和托特羅定 相比，曲司銨對膀胱容量和排尿間隔具有更積極的影響，但這種差異是由以下事實引起的： 曲司氯銨的60% -80%的活性母體化合物被分泌到人的尿液中，而奧昔布寧和托特羅定的 小于5%的活性化合物被分泌到人的尿液中。
[0012] 泌尿道上皮感覺系統(tǒng)是由眾多受體和信號通路組成，其中許多受體和信號通路表 現(xiàn)出顯著"串擾"。由于泌尿道上皮感覺系統(tǒng)的復雜性，所以在非特異性有害刺激之后選擇 劑如達非那辛（darifenasin)可能不能充分調節(jié)泌尿道上皮感覺活動。類似地，表現(xiàn)出抗 毒蕈堿和鈣通道活性的非特異性試劑如奧昔布寧不會抑制泌尿道上皮反應（如通過排尿 間隔所測量的），但可能引起尿潴留。
[0013] 因此，仍然需要用于下泌尿道病癥包括膀胱活動過度、逼尿肌不穩(wěn)定和尿失禁的 更多且更好的治療選項。合乎期望的是，這些治療將解決與藥物全身施用和高度創(chuàng)傷性的 且昂貴的外科手術相關的問題中的一個或多個。合乎期望的是，所述治療還將避免或減少 對疼痛注射和重復自我導管插入的需要。
[0014] 簡述
[0015] 一方面，提供一種包含曲司銨的藥劑，所述藥劑用于通過以下方式來治療膀胱功 能障礙：將曲司銨局部施用到患者的膀胱中，以在膀胱中的尿液中獲得足以在膀胱組織中 產生曲司銨的治療濃度的持續(xù)曲司銨濃度。在所述藥劑的實施方案中，曲司銨是呈曲司氯 銨或另一種藥學上可接受的曲司銨鹽的形式。所述局部施用到患者的膀胱中是以〇.〇75mg/ 天到約150mg/天曲司銨的中值平均量持續(xù)長達180天的治療期。在實施方案中，所述局部 施用到患者的膀胱中是以0. 15mg/天到15mg/天曲司銨的中值平均量。在一些實施方案中， 所述治療期為1天到90天或1天到60天。
[0016] 在特定實施方案中，將曲司銨從膀胱內藥物遞送裝置遞送到膀胱中，所述膀胱內 藥物遞送裝置在所述治療期內將曲司銨釋放到膀胱中的尿液中。所述裝置可在所述時期內 連續(xù)地釋放曲司銨。在一個實施方案中，膀胱內藥物遞送裝置包括殼體，所述殼體含有且可 控地釋放曲司銨并且可在保持形狀與部署形狀之間彈性變形，所述保持形狀被配置成使所 述裝置保持在患者的膀胱中，所述部署形狀用于使所述裝置穿過患者的尿道。所述殼體中 含有的曲司銨可呈非液體形式，如片劑、顆粒劑、半固體、膠囊或其組合。
[0017] 在另一個實施方案中，將曲司銨從施加到膀胱壁上的涂層物質如粘膜粘著制劑遞 送到膀胱，所述涂層物質在持續(xù)時期內將曲司銨連續(xù)地釋放到膀胱中的尿液中。在又一個 實施方案中，局部施用的步驟包括通過部署到膀胱中的尿道導管將液體形式的曲司銨泵送 到膀I光中。
[0018] 另一方面，提供一種用于向需要治療膀胱功能障礙的患者施用曲司銨的方法。所 述方法包括將曲司銨局部施用到患者的膀胱中，以在膀胱中的尿液中獲得足以在膀胱組織 中產生曲司銨的治療濃度的持續(xù)曲司銨濃度。所述方法還可包括向患者施用至少第二治療 劑。第二治療劑還可在膀胱內施用或其可通過其它途徑施用。
[0019] 又一方面，提供一種藥物遞送裝置，所述藥物遞送裝置被配置成在其被插入膀胱 中時釋放曲司銨。在一個實施方案中，所述裝置包括被配置用于膀胱內插入的殼體和包含 藥學上可接受的曲司銨鹽的劑型，其中所述殼體保持所述劑型并且被配置成使曲司銨以對 于治療膀胱功能障礙在治療上有效的量釋放到膀胱中。在一個實施方案中，所述裝置被配 置成以0. 075mg/天到約150mg/天的中值平均量釋放曲司銨，持續(xù)長達180天的治療期。例 如，所述裝置可被配置成以〇. 15mg/天到15mg/天的中值平均量釋放曲司按。在一些實施 方案中，所述治療期為1天到90天或1天到60天。
[0020] 在實施方案中，膀胱功能障礙選自尿頻、尿急、夜尿癥、與逼尿肌不穩(wěn)定相關的急 迫性尿失禁、急迫性綜合征和逼尿肌反射亢進。
[0021] 附圖簡述
[0022] 圖1A-1B示出可用于如本文所述施用曲司銨的膀胱內藥物遞送裝置的一個實施 方案。
[0023] 圖2A-2B示出可用于如本文所述施用曲司銨的膀胱內藥物遞送裝置的另一個實 施方案。
[0024] 圖3A-3C示出可用于如本文所述施用曲司銨的膀胱內藥物遞送裝置的又一個實 施方案。
[0025] 圖4A-4B示出將膀胱內藥物遞送裝置插入患者的膀胱中以用于如本文所述局部 施用曲司銨的方法。
[0026] 圖5A示出施加到膀胱壁的內表面以用于如本文所述局部施用曲司銨的材料。
[0027] 圖5B示出將涂層材料施加到膀胱壁的內表面上以用于如本文所述局部施用曲司 銨的方法。
[0028] 圖6示出將液體藥物或藥物制劑施加到膀胱中的方法。
[0029] 圖7A-7F示出在施用托特羅定、奧沙利鉑和曲司銨之后觀察到的基線壓力和排尿 間隔。
[0030] 詳述
[0031] 已發(fā)現(xiàn)，曲司銨獨特地影響逼尿肌活動和尿道上皮感覺功能兩者，如在膀胱內施 用時通過排尿間隔所測量的。相比之下，比較劑如奧昔布寧和托特羅定僅影響逼尿肌活動。 排尿間