包含蜂膠的口腔組合物的制作方法
【專利說明】包含蜂膠的口腔組合物
[0001] 本申請(qǐng)是以下申請(qǐng)的分案申請(qǐng)：申請(qǐng)日：2006年12月21日；【申請(qǐng)?zhí)枴?200680048333. 5 (PCT/US2006/062502);發(fā)明名稱："包含蜂膠的口腔組合物"。
[0002] 對(duì)相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0003] 本申請(qǐng)要求2005年12月21日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)No. 60/752,617的權(quán)益， 其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 人類牙周疾病是牙周病原體和宿主免疫系統(tǒng)響應(yīng)之間的復(fù)雜相互作用結(jié)果的炎 性病癥。可以確信，牙周病的發(fā)展涉及兩個(gè)相關(guān)方面；第一方面是宿主免疫系統(tǒng)的激活，和 第二方面是氧自由基和它們的相關(guān)代謝物的形成。升高的氧自由基形成會(huì)促進(jìn)氧化壓力， 其據(jù)信涉及在牙周疾病中。
[0006] 牙齦炎是支撐牙齒的牙床和牙槽骨的炎癥或者感染。通常認(rèn)為，牙齦炎由口腔中 的細(xì)菌（特別是與噬斑形成相關(guān)的細(xì)菌）和由于細(xì)菌存在引發(fā)的炎性響應(yīng)以及由細(xì)菌形成 為副產(chǎn)品的毒素引起。同牙齦炎相比，牙周炎是逐漸惡化的疾病狀態(tài)，其中發(fā)炎的牙床開始 由牙齒收縮，由此在其間形成小袋，這最終會(huì)導(dǎo)致牙骨和牙周韌帶受到破壞。慢性感染和炎 癥潛在地導(dǎo)致隨后的牙齒脫落。
[0007] 普遍認(rèn)為，涉及這些疾病和狀況的細(xì)胞組分包括上皮組織、齒齦成纖維細(xì)胞和循 環(huán)白細(xì)胞，所有這些都促進(jìn)宿主響應(yīng)由細(xì)菌引起的致病因素。雖然細(xì)菌感染通常是多種口 腔疾病的病因?qū)W結(jié)果，但是疾病的發(fā)病機(jī)理由宿主響應(yīng)介導(dǎo)。
[0008] 口腔組織的細(xì)菌感染增加了宿主的免疫系統(tǒng)響應(yīng)和通過上調(diào)可以誘發(fā)感染灶周 圍顯著的組織損傷的炎癥介質(zhì)放緩愈合過程。
[0009] 由此，需要顯著降低口腔疾病產(chǎn)生或者發(fā)展的口腔護(hù)理組合物，優(yōu)選其具有通過 預(yù)防或者降低促進(jìn)和/或加重口腔疾病的多個(gè)致病因素降低口腔疾病影響的活性成分。此 外，需要在口腔組合物中穩(wěn)定口腔護(hù)理活性物，從而使得當(dāng)被遞送到對(duì)象體內(nèi)時(shí)，它們的功 能和生物利用度能夠得到保持和穩(wěn)定。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種口腔組合物，包含：
[0012] 蜂膠提取物；
[0013] 口腔護(hù)理活性化合物，選自：陽離子抗菌劑、抗附著劑、生物膜分裂劑或者抗炎劑； 和
[0014] 氟離子源。
[0015] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備口腔組合物的方法，包括：
[0016] 混合一種或者多種載體成分，從而形成均質(zhì)混合物；
[0017] 向混合物中加入氟離子源；
[0018] 加入以下至少一種：陽離子抗菌劑、抗附著劑、生物膜分裂劑或者抗炎劑；和
[0019] 在小于或等于約40°C的溫度下向均質(zhì)混合物中加入蜂膠提取物，從而形成口腔組 合物。
[0020] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防細(xì)菌形成生物膜，抑制免疫系統(tǒng)識(shí)別哺乳動(dòng) 物口腔表面上的抗原，降低免疫系統(tǒng)響應(yīng)和抑制一種或者多種發(fā)炎介質(zhì)在口腔表面上形成 的方法，包括將本文中的組合物給藥和施加到口腔表面。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及保 持或者增強(qiáng)哺乳動(dòng)物的系統(tǒng)健康的方法，包括在一段時(shí)間內(nèi)，向口腔表面每天施加至少一 次根據(jù)權(quán)利要求1的組合物。
[0021] 發(fā)明詳述
[0022] 所有在此引用的參考文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容都在此引入作為參考。當(dāng)本發(fā)明中的定義與 引用文獻(xiàn)的定義存在沖突時(shí)，以本發(fā)明為準(zhǔn)。此外，所有表達(dá)的百分?jǐn)?shù)都是重量百分?jǐn)?shù)。
[0023] 在多種實(shí)施方案中，提供的組合物都包含：蜂膠提取物，和選自以下的口腔護(hù)理活 性化合物：陽離子抗菌劑、抗附著劑、生物膜分裂劑、抗炎劑或者其混合物。在一些實(shí)施方案 中，活性成分可以包含三種或者更多種組分。例如，在某些實(shí)施方案中，活性成分包括含有 氟離子源的第三組分。在其它實(shí)施方案中，口腔組合物包含陰離子型聚合直鏈聚羧酸鹽，在 以下將進(jìn)行更詳細(xì)地描述。
[0024] 本發(fā)明的組合物包含蜂膠提取物。在此使用的術(shù)語"蜂膠"、"蜂膠提取物"或者 "蜂膠的提取物"是指由通常歸類為蜜蜂科（Apidae)，優(yōu)選蜜蜂（Apis)屬的蜜蜂收獲的來 源獲得的組合物。例如，適宜的提取物包括那些由意蜂（Apis mellifera)(通常稱為"采蜜 蜂"）收獲的來源分離的提取物，包括它的多種亞類（意蜂物種），比如高加索蜜蜂（"高加 索采蜜蜂"或者"西方采蜜蜂"）。在下文中使用的術(shù)語"蜂膠"、"蜂膠提取物"或者"蜂膠的 提取物"包括所有由蜜蜂科及其亞類獲得的適宜樹脂產(chǎn)品，以及所述天然提取物或者其中 包含的活性成分的合成或者半合成等價(jià)物。
[0025] 據(jù)報(bào)道，蜂膠含有多種活性化合物，包括多種多酚化合物、黃酮、二氫黃酮、酚酸和 酯。雖然這些化合物并沒有得到完全了解或者表征，但是通常認(rèn)為它們基于蜜蜂位于的地 理位置的不同而發(fā)生變化。通常，以重量基準(zhǔn)，蜂膠含有約45~約55%的樹脂和香脂（包 括，例如類黃酮、酚酸和酯）；約25~約35%的石蠟和脂肪酸；約10%的香精油；約5%花 粉（包括蛋白質(zhì)和源于蛋白質(zhì)的氨基酸）；和約5%的其它有機(jī)化合物和礦物質(zhì)（包括痕量 礦物質(zhì)、維生素、酮、內(nèi)酯、苯醌、留族化合物、苯甲酸和酯以及糖）；以及其它化合物。
[0026] 在某些實(shí)施方案中，蜂膠提取物含有一種或者多種已經(jīng)從蜂膠源中分離的活性化 合物。蜂膠提取物可以包含天然存在于蜂膠源中的活性化合物組分。本發(fā)明的蜂膠提取物 可以包括提取物形式和至少一種活性化合物，例如兩種或者更多種活性化合物，或者甚至 是源于蜂膠源的多種活性化合物。在某些實(shí)施方案中，取決于提取期間使用的溶劑，多種蜂 膠提取物可以被提供于親水或者親油載體中。所述提取物可以是液體、漿料或者干粉形式。
[0027] 已知某些微生物積累和促進(jìn)口腔表面上牙斑基質(zhì)（即，生物膜）的形成，這進(jìn)而尤 其可以促進(jìn)牙石、牙齦炎、牙周炎、齲齒、念珠菌病和/或托牙□腔炎。在某些實(shí)施方案中， 本發(fā)明的組合物抑制所述微生物的累積。已經(jīng)報(bào)道，蜂膠抑制微生物的累積，所述微生物比 如乳酸桿菌、放線菌、纖毛菌、非-β -溶血性鏈球菌、腸道球菌、混雜的格蘭氏陽性球菌、淋 球菌、類白喉?xiàng)U菌、梭狀桿菌、擬桿菌屬、螺旋菌、酵母（念珠菌屬）及其組合。根據(jù)多種實(shí) 施方案，蜂膠提取物可以提供一種或者多種以下口腔護(hù)理益處：抗菌、抗微生物、抗炎、抗氧 化、抗齲齒、抗噬斑和抗牙石。
[0028] 在此使用的固體或者液體物質(zhì)的"提取"是指使物質(zhì)與適當(dāng)?shù)?