心蓮內(nèi)酯注射液的應(yīng)用，就算是將其勉強用 于口服給藥，但其生物利用度勢必會大打折扣。
【具體實施方式】：
[0037] 為了更清楚的理解本發(fā)明，以下通過實施例和試驗例來對本發(fā)明做進一步的詳細 說明，但不僅限于此。
[0038] 實施例1 :穿心蓮內(nèi)酯濃縮液的制備(穿心蓮內(nèi)酯與增溶劑的重量比為1 :20)
[0039] 穿心蓮內(nèi)酯 20g
[0040] F68 400g
[0041] 無水乙醇 600mL
[0042] 滅菌注射用水加至1000 mL
[0043] 工藝：
[0044] 1、量取處方量的穿心蓮內(nèi)酯于2000mL燒杯中，加入處方量的無水乙醇，于90°C水 浴中磁力攪拌至藥物完全溶解，繼續(xù)置于90°C水浴中，即得穿心蓮內(nèi)酯乙醇液，待用。
[0045] 2、稱取處方量F68，加入到上述穿心蓮內(nèi)酯乙醇液中，于90°C水浴中磁力攪拌至 體系呈均一溶液，攪拌下向其中加入160mL滅菌注射用水，調(diào)節(jié)pH值至5,滅菌注射用水加 至1000 mL,繼續(xù)攪拌30min，即得。
[0046] 制劑外觀：
[0047] 制備好的穿心蓮內(nèi)酯濃縮液為澄清透明、略粘稠的液體。
[0048] 穿心蓮內(nèi)酯濃縮液的稀釋：
[0049] 取14份上述穿心蓮內(nèi)酯濃縮液，每份ImL,分別用滅菌注射用水（Sterile Water, 簡寫為SW)、0. 9%氯化鈉注射液（0. 9%Nacl)、10%葡萄糖注射液（10%Glucose Injection,簡 寫為10%GI)、5%F68溶液、10%F68溶液、15%F68溶液及20%F68溶液稀釋20倍，稀釋完成后， 觀察制劑外觀，結(jié)果顯示，不同稀釋介質(zhì)稀釋20倍后，所得制劑均為澄清透明溶液，室溫及 4°C放置48小時，未見藥物析出。
[0050] 實施例2 :穿心蓮內(nèi)酯液體制劑(非濃縮液)的制備(穿心蓮內(nèi)酯與增溶劑的重量比 同"實施例1"中的比例）
[0051] 穿心蓮內(nèi)酯 2g
[0052] F68 40g
[0053] 無水乙醇 30mL
[0054] 滅菌注射用水加至1000 mL
[0055] 工藝：
[0056] 1、量取處方量的穿心蓮內(nèi)酯于2000mL燒杯中，加入處方量的無水乙醇，于90°C水 浴中磁力攪拌至藥物完全溶解，繼續(xù)置于90°C水浴中，即得穿心蓮內(nèi)酯乙醇液，待用。
[0057] 2、稱取處方量F68，加入到上述穿心蓮內(nèi)酯乙醇液中，于90°C水浴中磁力攪拌至 體系呈均一溶液，攪拌下向其中加入SOOmL同溫度下的滅菌注射用水，調(diào)節(jié)pH值至5,滅菌 注射用水加至1000 mL,繼續(xù)攪拌30min，即得。
[0058] 制劑外觀：
[0059] 制備好的穿心蓮內(nèi)酯液體制劑在90°C水浴中時為澄清透明溶液，當制劑由90°C 水浴中取出放至室溫時，制劑變渾濁，出現(xiàn)大量的藥物沉淀。
[0060] 實施例3 :穿心蓮內(nèi)酯濃縮液的制備(穿心蓮內(nèi)酯與增溶劑的重量比為1 :100)
[0061] 穿心蓮內(nèi)酯 20g
[0062] F68 400g
[0063] 無水乙醇 600mL
[0064] 滅菌注射用水加至1000 mL
[0065] 工藝：同"實施例1"中的工藝。
[0066] 與"實施例1"所制備的制劑類似，制備好的穿心蓮內(nèi)酯濃縮液為澄清透明、略粘稠 的液體。
[0067] 穿心蓮內(nèi)酯液體制劑(非濃縮液)的制備(穿心蓮內(nèi)酯與增溶劑的重量比為1 :100)
[0068] 穿心蓮內(nèi)酯 2g
[0069] F68 200g
[0070] 無水乙醇 30mL
[0071] 滅菌注射用水加至1000 mL
[0072] 工藝：同"實施例2"中的工藝。
[0073] 制劑外觀：
[0074] 與"實施例2"所制備的制劑類似，制備好的穿心蓮內(nèi)酯液體制劑在90°C水浴中時 為澄清透明溶液，當制劑由90°C放至室溫時，制劑開始變渾濁，出現(xiàn)大量的藥物沉淀。
[0075] 實施例4 :抗氧劑對穿心蓮內(nèi)酯濃縮型液體組方穩(wěn)定性的影響
[0076] 取"實施例1"中的穿心蓮內(nèi)酯濃縮液lOOmL，分成10瓶，每瓶10mL，1瓶制劑用來 測定穿心蓮內(nèi)酯含量，測定值作為初始值，定為100% ;另取1瓶制劑不加任何抗氧劑，作為 對照，其余的8瓶按重量體積比分別加入0. 5倍限量的亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、二硫代氨基 甲酸鈉、抗壞血酸、二叔丁基對甲酚、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、EDTA和EDTA鈣鈉，在80°C下放置 30天之后測定含量，將測得的含量與初始制劑的含量做對比，求得百分比。結(jié)果如表3所 /Jn 〇
[0077] 表3抗氧劑對穿心蓮內(nèi)酯濃縮型液體組方穩(wěn)定性的影響
【主權(quán)項】
1. 穿心蓮內(nèi)酯濃縮型液體組方，其特征在于：該濃縮型液體組方包括活性化合物穿心 蓮內(nèi)酯、增溶劑、混合溶媒、抗氧劑和pH調(diào)節(jié)劑，其中： 增溶劑選自吐溫20、吐溫80、蔗糖脂肪酸酯、磷脂、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙 姆338、泊洛沙姆407、聚丙交脂-聚乙二醇共聚物、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、蓖麻油聚 烴氧酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯中的一種或幾種；增溶劑 與穿心蓮內(nèi)酯的重量比為10:1~100:1 ; 混合溶媒選自"乙醇-水"，"乙醇-甘油"，"乙醇-丙二醇"，"叔丁醇-水"，"叔丁醇-甘 油"，"叔丁醇-丙二醇"，"丙二醇-水"，"丙二醇-甘油"中的一種或幾種，各個混合溶媒中， 乙醇、叔丁醇所占的比例為：50%~90% (v/v)，水、甘油及丙二醇所占的比例為50%~10% (v/v)； 抗氧劑選自亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、二硫代氨基甲酸鹽、抗壞血酸、枸櫞酸、蘋果酸、山 梨醇、抗環(huán)血酸棕櫚酸酯、氫基香豆素、維生素E、乙醇胺、豆磷脂、腦磷脂、沒食子酸丙酯、叔 丁基對羥基茴香醚、二叔丁基對甲酚、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、EDTA和EDTA鈣鈉，用量占濃縮型 液體組方的〇? 00001~〇? 2w/v%; pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、磷酸、醋酸、酒石酸、枸櫞酸、蘋果酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、 谷氨酰胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、蘇氨 酸、絲氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、羥脯氨酸、氫氧化鈉、磷酸緩沖鹽、 醋酸鈉、酒石酸鈉、枸櫞酸鈉、蘋果酸鈉、碳酸鈉和碳酸氫鈉，其用量為將藥物組合物的pH 值調(diào)至2. 0~6. 0。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯濃縮型液體組方，其特征在于：穿心蓮內(nèi)酯選自 穿心蓮總內(nèi)酯、穿心蓮內(nèi)酯、新穿心蓮內(nèi)酯、脫水穿心蓮內(nèi)酯、去氧穿心蓮內(nèi)酯、穿心蓮甲 素、穿心蓮乙素、穿心蓮丙素、穿心蓮丁素、脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯中的一種，縮型液體 組方中穿心蓮內(nèi)酯的濃度為5~50mg/mL。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯濃縮型液體組方，其特征在于：增溶劑與穿心蓮 內(nèi)酯的重量比為20:1~100:1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯濃縮型液體組方，其特征在于：混合溶媒選自"乙 醇-水"，"叔丁醇-水"，"丙二醇-水"中的一種或幾種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的穿心蓮內(nèi)酯濃縮型液體組方，其特征在于，所述的穿心蓮 內(nèi)酯濃縮型液體組方用滅菌注射用水、葡萄糖注射液、〇. 9%氯化鈉注射液或0. 01%~20%的 F68溶液稀釋后使用。
6. -種藥物制劑，其特征在于，包含權(quán)利要求1-4任何一項所述的穿心蓮內(nèi)酯濃縮型 液體組方和藥學(xué)上可接受的載體。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其特征在于，所述的藥物制劑為穿心蓮內(nèi)酯濃縮 型液體組方的粉末與藥學(xué)上可接受的載體制成的片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、軟膏劑、混懸 齊IJ、糖漿劑、口服液、栓劑、滴鼻劑或注射用粉針劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其特征在于，所述的載體選自淀粉、微晶纖維素、 糊精、可壓型淀粉、乳糖、甘露醇、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙 基纖維素、羥丙基甲基纖維素、干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡 咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬質(zhì)酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類或月 桂醇硫酸鎂中的一種或是幾種的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其特征在于，所述的注射用粉針劑中的凍干保護 劑選自葡萄糖、木糖、神經(jīng)節(jié)苷酯、果糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、甘露醇、木糖 醇、麥芽醇中的一種或是幾種的混合物。
【專利摘要】一種穿心蓮內(nèi)酯濃縮型液體組方，包括活性化合物穿心蓮內(nèi)酯、增溶劑、混合溶媒、抗氧劑和pH調(diào)節(jié)劑，其特征在于：增溶劑與穿心蓮內(nèi)酯的重量比為10:1～100:1，縮型液體組方中穿心蓮內(nèi)酯的濃度為5～50mg/mL，混合溶媒選自“乙醇-水”，“乙醇-甘油”，“乙醇-丙二醇”，“叔丁醇-水”，“叔丁醇-甘油”，“叔丁醇-丙二醇”，“丙二醇-水”，“丙二醇-甘油”中的一種或幾種，所述的穿心蓮內(nèi)酯濃縮型液體組方可以用滅菌注射用水、葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液及0%～20%的F68溶液稀釋后口服或注射給藥，也可以與填充劑和（或）凍干保護劑混合，經(jīng)過噴霧干燥或冷凍干燥技術(shù)制備成粉末制劑或凍干制劑。
【IPC分類】A61K9-19, A61P25-20, A61P29-00, A61P15-04, A61P31-04, A61K31-365, A61P37-04, A61P1-16, A61P35-00, A61K9-08, A61P31-12, A61P15-18, A61K9-00
【公開號】CN104688676
【申請?zhí)枴緾N201310667389
【發(fā)明人】鄧意輝, 程曉波, 王春玲, 郭利剛, 范迪, 焦姣
【申請人】沈陽藥科大學(xué)
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2013年12月10日