一種穩(wěn)定的甘精胰島素注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的甘精胰島素注射液及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甘精胰島素是長效的人胰島素類似物，經(jīng)皮下注射后能形成穩(wěn)定的六聚體，增加 分子間的結(jié)合力，延緩溶解和吸收的時(shí)間，持續(xù)釋放少量甘精胰島素，因此具有可預(yù)見的、 長效作用的、平穩(wěn)、無峰值的血藥濃度/時(shí)間特性，臨床用于成人和兒童I型糖尿病以及成 人II型糖尿病。甘精胰島素因其長效特性，患者僅需要每天一次在固定的時(shí)間皮下注射給 藥。I型糖尿病患者和口服降糖藥失效的II型糖尿病患者需要終身使用胰島素類產(chǎn)品控制 血糖，因此在有效的前提下，保證藥品的安全顯得尤為重要。
[0003] 甘精胰島素在接近中性的生理?xiàng)l件下溶解度低，溶液出現(xiàn)沉淀而呈渾濁狀，而在 酸性環(huán)境中能夠完全溶解，溶液呈無色透明狀。因此，現(xiàn)有的甘精胰島素注射液均以酸性、 均一、澄明的溶液形式注射使用。例如，美國專利US5656722公開了一種包含甘精胰島素、 等滲劑、防腐劑、緩沖劑、鋅和無菌水溶液，pH為2. 5~8. 5的甘精胰島素注射液。其中等滲 劑選自甘油、葡萄糖、甘露醇、氯化鈉、鈣鹽和鎂鹽，防腐劑選自苯酚、間甲酚、苯甲醇和/或 對羥基苯甲酸酯，緩沖劑選自乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、酸（鹽酸）和堿（氫氧化鈉），鋅含 量為1 μ g-2mg/mL。其制備方法是先將處方量的輔料溶于無菌溶媒中，調(diào)節(jié)pH值至4. 0,再 加入甘精胰島素，得到甘精胰島素注射液。
[0004] 中國專利CN2011100562109公開了含有一種或幾種表面活性的穩(wěn)定性提高的酸 性胰島素制劑，其中所述酸性胰島素制劑pH為3. 5~4. 5,包含40~500U/mL甘精胰島素、 100~250mM甘油和/或甘露醇、不超過150mM的氯化鈉、5 μ g~200 μ g/mL選自吐溫-20 和吐溫-80的表面活性劑、5~250mM緩沖劑、防腐劑和無菌水溶液。其中緩沖劑選自TRIS、 磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、N-甘氨酰甘氨酸以及酸和堿；防腐劑選自苯酚、甲酚、氯甲酚、 苯甲醇和對羥基苯甲酸酯。其制備方法是將胰島素或胰島素類似物先混懸在一部分注射用 水中，在pH3~4下使溶解，再加入吐溫等其他輔料，用鹽酸或氫氧化鈉將pH調(diào)至4. 0,并將 混合物定容至終體積。所得的甘精胰島素注射液具有優(yōu)良的穩(wěn)定性。但是該方法制備得到 的甘精胰島素注射液中含有表面活性劑，在注射給藥時(shí)極易引起過敏反應(yīng)，尤其是長期不 間斷給藥的情況下。
[0005] 因此，有必要對現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)，獲得穩(wěn)定性提高，并且安全好的甘精胰島素注 射液。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對上述問題，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種穩(wěn)定性高且安全性好的甘精胰島 素注射液及其制備方法。本發(fā)明通過優(yōu)化甘精胰島素注射液的組方和制備工藝，提高制劑 的穩(wěn)定性，降低過敏反應(yīng)的發(fā)生，達(dá)到提高甘精胰島素注射液質(zhì)量、保證患者用藥安全的目 的。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)效果，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案：
[0008] -種穩(wěn)定的甘精胰島素注射液，所述的甘精胰島素注射液含有甘精胰島素100IU/ mL、梓 10 ~100 μ g/mL、間甲酯 L 5 ~3. 5mg/mL、苯酷 0· 7 ~I. 7mg/mL、甘油 15 ~20mg/mL、 鹽酸和/或氫氧化鈉及注射用水，pH = 3. 8~4. 2。
[0009] 優(yōu)選的，所述的甘精胰島素注射液含有甘精胰島素100IU/mL、鋅30yg/mL、間甲 酷I. 6mg/mL、苯酷I. 2mg/mL、甘油16mg/mL，鹽酸和/或氫氧化鈉及注射用水，pH = 3. 9~ 4. 1〇
[0010] 還優(yōu)選的，所述的甘精胰島素注射液含有甘精胰島素 l〇〇IU/mL、鋅30yg/mL、間 甲酯2. Omg/mL、苯酷0. 9mg/mL、甘油17mg/mL，鹽酸和/或氫氧化鈉及注射用水，pH = 3. 9~ 4. 1〇
[0011] 本發(fā)明的另一個(gè)目的，在于提供上述穩(wěn)定的甘精胰島素注射液的制備方法。所述 制備方法包括如下的操作：
[0012] 甘油、間甲酚、苯酚、氯化鋅先用注射用水溶解，再用0. lmol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH = 3. 5~4. 0,加入甘精胰島素，攪拌使溶液澄清；用0. lmol/L的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH = 3. 8~ 4. 2,用注射用水定容至終體積，即得。
[0013] 本發(fā)明還有一個(gè)目的，在于提供上述穩(wěn)定的甘精胰島素注射液的更優(yōu)選的制備方 法。所述制備方法包括如下的步驟：
[0014] (1)甘油用部分注射用水溶解，配制成甘油溶液；
[0015] (2)所述甘油溶液分為四份，分別加入甘精胰島素、間甲酚、苯酚和氯化鋅，混合均 勻，得到甘精胰島素-甘油溶液、間甲酚-甘油溶液、苯酚-甘油溶液和氯化鋅-甘油溶液；
[0016] (3)所述甘精胰島素-甘油溶液、間甲酚-甘油溶液與苯酚-甘油溶液混合，攪拌 均勻，得到混合溶液I ;
[0017] (4)攪拌下，向所述混合溶液I中加入鹽酸溶液至pH = 3. 0~3. 5且溶液澄清；
[0018] (5)向步驟4中得到的溶液中加入所述氯化鋅-甘油溶液，攪拌均勻；
[0019] (6)攪拌下，向步驟5中得到的溶液中加入氫氧化鈉溶液至pH = 3. 8~4. 2 ;
[0020] (7)用注射用水定容至終體積。
[0021] 優(yōu)選的，所述步驟1中，注射用水的用量占所述甘精胰島素注射液總體積的 60%~80%〇
[0022] 優(yōu)選的，所述步驟2中，用于制備所述甘精胰島素-甘油溶液的甘油溶液不少于所 述甘油溶液總體積的30% ;用于制備所述間甲酚-甘油溶液的甘油溶液不少于所述甘油溶 液總體積的50% ;用于制備所述苯酚-甘油溶液的甘油溶液不多于所述甘油溶液總體積的 10% ;剩余的甘油溶液用于制備所述氯化鋅-甘油溶液。
[0023] 更優(yōu)選的，所述步驟2中，用于制備所述甘精胰島素-甘油溶液的甘油溶液占所述 甘油溶液總體積的30 %~40%。
[0024] 更優(yōu)選的，所述步驟2中，用于制備所述間甲酚-甘油溶液的甘油溶液占所述甘油 溶液總體積的50 %~60 %。
[0025] 更優(yōu)選的，所述步驟2中，用于制備所述氯化鋅-甘油溶液的甘油溶液占所述甘油 溶液總體積的5%~10%。
[0026] 最優(yōu)選的，所述步驟2中，所述甘油溶液按照體積比3~4:5~6:0. 5~1:0. 5~ 1分為四份（四份甘油溶液的體積百分比之和為100% )，分別加入甘精胰島素、間甲酚、苯 酚和氯化鋅，混合均勻，得到甘精胰島素-甘油溶液、間甲酚-甘油溶液、苯酚-甘油溶液和 氯化鋅-甘油溶液。
[0027] 優(yōu)選的，所述步驟4中，所述鹽酸溶液的濃度為0. lmol/L。
[0028] 還優(yōu)選的，所述步驟4中，調(diào)節(jié)pH = 3. 1~3. 2。
[0029] 優(yōu)選的，所述步驟6中，所述氫氧化鈉溶液的濃度為0. lmol/L。
[0030] 還優(yōu)選的，所述步驟6中，調(diào)節(jié)pH = 3. 9~4. 1。
[0031] 作為一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的甘精胰島素注射液的制備方 法。所述的甘精胰島素注射液含有甘精胰島素 l〇〇IU/mL、鋅10~100 μ g/mL、間甲酚1. 5~ 3. 5mg/mL、苯酷0· 7~I. 7mg/mL、甘油15~20mg/mL、以及鹽酸和氫氧化鈉 ，pH = 3. 9~ 4. 1 ;所述制備方法的具體操作步驟包括：
[0032] (1)甘油用占所述甘精胰島素注射液總體積60%~80%的注射用水溶解，配制成 甘油溶液；
[0033] (2)所述甘油溶液按照體積比3~4:5~6:0.5~1:0.5~1分為四份（四份甘 油溶液的體積百分比之和為100% )，分別加入甘精胰島素、間甲酚、苯酚和氯化鋅，混合均 勻，得到甘精胰島素-甘油溶液、間甲酚-甘油溶液、苯酚-甘油溶液和氯化鋅-甘油溶液；
[0034] (3)所述甘精胰島素-甘油溶液、間甲酚-甘油溶液與苯酚-甘油溶液混合，攪拌 均勻，得到混合溶液I ;
[0035] (4)攪拌下，向所述混合溶液I中加入0. lmol/L鹽酸溶液至pH = 3. 1~3. 2且溶 液澄清；
[0036] (5)向步驟4中得到的溶液中加入所述氯化鋅-甘油溶液，攪拌均勻；
[0037] (6)攪拌下，向步驟5中得到的溶液中加入0. lmol/L氫氧化鈉溶液至pH = 3. 9~ 4. 1 ；
[0038] (7)用注射用水定容至終體積。
[0039] 本發(fā)明所述制備方法，還包括過濾除菌。
[0040] 本發(fā)明提供的甘精胰島素注射液，原料中的防腐劑由間甲酚和苯酚組成。當(dāng)采用 現(xiàn)有技術(shù)的制備方法時(shí)（實(shí)施例1-3)，與采用單防腐劑的現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品相比，穩(wěn)定性有所 提高，但不及含有表面活性劑的甘精胰島素注射液（對比例2)。本發(fā)明的甘精胰島素注射 液處方采用優(yōu)化后的制備工藝進(jìn)行制備時(shí)，穩(wěn)定性與對比例2相當(dāng)；在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中， 第10天和第0天制劑的效價(jià)、高分子蛋白含量、總相關(guān)物質(zhì)含量和最大相關(guān)物質(zhì)含量都沒 有發(fā)生明顯變化。說明制備方法的優(yōu)化能夠提高甘精胰島素注射液的穩(wěn)定性。在安全性方 面，通過動物致敏試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明優(yōu)化后的甘精胰島素注射液與對比例2相比，安全性更 好。
[0041] 因此，本發(fā)明通過優(yōu)選處方和制備方法，有效地提高了甘精胰島素注射液的穩(wěn)定 性，降低了過敏反應(yīng)的發(fā)生，在保證制劑安全有效的基礎(chǔ)上，達(dá)到了提高產(chǎn)品質(zhì)量、保證患 者用藥安全的目的。
【具體實(shí)施方式】
[0042] 以下參照具體的實(shí)施例來說明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，這些實(shí)施例僅 用于說明本發(fā)明，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。凡是不背離本發(fā)明構(gòu)思的改變或等 同替代均包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0043] 下述實(shí)施例中的實(shí)驗(yàn)方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實(shí)施例中所用的藥 材原料、試劑材料等，如無特殊說明，均為市售購買產(chǎn)品。
[0044] 制備方法1 :取IL燒杯，加入轉(zhuǎn)子，置于磁力攪拌器上，加入甘油、間甲酚和/或 苯酚、氯化鋅和900mL注射用水，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速為200~400轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌使溶液澄清；用 0· lmol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH = 4 ;加入甘精胰島素，攪拌使溶液澄清；用0· lmol/L的氫氧化鈉 調(diào)節(jié)pH = 4,用注射用水定容至1L，過濾除菌即得。
[0045] 制備方法2 (本發(fā)明提供的優(yōu)選的制備方法）：（1)取IL燒杯，加入轉(zhuǎn)子，置于磁力 攪拌器上，加入甘油和600mL注射用水，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速為200~400轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌使甘油溶解 配制成甘油溶液；（2)步驟1得到的所述甘油溶液分為180mL、300mL、60mL和60mL四份（體 積比3:5:1:1)，分別加入甘精胰島素、間甲酚、苯酚和氯化鋅，攪拌，得到甘精胰島素-甘油 溶液、間甲酚-甘油溶液、苯酚-甘油注射液和氯化鋅-甘油溶液；(3)步驟2得到的所述 甘精胰島素-甘油溶液、間甲酚-甘油溶液與苯酚-甘油溶液混合，攪拌均勻，得到混合溶 液I ; (4)攪拌下，向所述混合溶液I中加入0. lmol/L的鹽酸溶液至pH = 3. 0~3. 1，使甘 精胰島素迅速溶解，溶液澄清；（5)再加入氯化鋅-甘油溶液，攪拌均勻；(6)用注射用水定 容至900mL，加入0. lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH = 4. 0 ; (7)用注射用水定容至1L，過濾 除菌，即得。
[0046] 制備方法3 (本發(fā)明提供的優(yōu)選的制備方法）：（1)取IL燒杯，加入轉(zhuǎn)子，置于磁 力攪拌器上，加入甘油和600mL注射用水，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速為200~400轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌使甘油溶 解配制成甘油溶液；(2)步驟1得到的所述甘油溶液分為180mL、360mL、30mL和30mL四份 (體積比3:6:0. 5:0. 5)，分別加入甘