腎上腺素及其鹽的穩(wěn)定的可注射藥物組合物的制作方法
【專利說明】腎上腺素及其鹽的穩(wěn)定的可注射藥物組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及腎上腺素及其鹽的穩(wěn)定化可注射藥物組合物，其包含焦亞硫酸鈉，組 合物中腎上腺素及其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1: 〇. 005至約1:1. 5 (以重量計）。已 觀察到具有極好的儲存穩(wěn)定性且基本不過量（overage)的穩(wěn)定的可注射腎上腺素組合物 能夠通過以所述比例使用焦亞硫酸鈉來制備。具體而言，發(fā)現(xiàn)以所述比例使用焦亞硫酸鈉 控制了所述藥物組合物中腎上腺素磺酸鹽雜質(zhì)的水平。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 腎上腺素也稱做腎上腺激素，是一種擬交感兒茶酚胺?；瘜W(xué)上，腎上腺素是B_(3, 4 二羥基苯基）_a_甲基-氛基乙醇。
[0004] 腎上腺素是用于過敏性反應(yīng)的初始治療的藥物選擇。目前許多腎上腺素產(chǎn)品是市 售可得的。例如，腎上腺素在美國以T winjeetK、Aiwi_qK、EpiPe nΚ自動注射劑（其含 有0· 3mg腎上腺素）和EpipenΚ7小型自動注射劑（其含有0· 15mg腎上腺素）的商品名以 肌肉內(nèi)和皮下注射的形式銷售。
[0005] 本領(lǐng)域中熟知，在存在氧和自由基的情況下使用時，腎上腺素存在效力問題，即存 在氧和自由基的情況下腎上腺素的降解加速。
[0006] 已進(jìn)行了多項研究以確定制劑變量對于腎上腺素降解動力學(xué)的影響并試圖提高 制劑穩(wěn)定性。
[0007] 美國專利號3, 149, 035公開了使用亞硫酸氫鹽和硼酸來增強兒茶酚胺的穩(wěn)定性。
[0008] 美國專利號3, 966, 905公開了溫和pH的兒茶酚胺溶液適用于生理應(yīng)用。
[0009] 若干文獻(xiàn)表明，儲存于具有惰性氣體（如氮氣）吹掃的氣密性容器中和/或限 制或保護(hù)腎上腺素制劑免受直接光暴露或儲存于二次不透明包裝（secondary opaque package)中時，腎上腺素的穩(wěn)定性提高。雖然使用了焦亞硫酸鈉，但腎上腺素的降解仍是一 個問題。此外，焦亞硫酸鈉接觸腎上腺素還會導(dǎo)致混雜（complications)。
[0010] 目前，上文所述市售的腎上腺素包含焦亞硫酸鈉作為抗氧化劑，因為其防止產(chǎn)品 因氧化而降解，所述降解可能發(fā)生在生產(chǎn)、裝填、儲存以及環(huán)境對制劑的影響期間。
[0011] 目前，市售的腎上腺素產(chǎn)品（即含有〇.3mg腎上腺素的EpiPenK自動注射劑和含 有0. 15mg腎上腺素的Epipen',小型自動注射劑）包含相同量的焦亞硫酸鈉，即0. 5mg。還 觀察到EpiPeng/j、型自動注射劑產(chǎn)品的降解通常快于EpiPer^自動注射劑，可能是由于 產(chǎn)品接觸套筒中存留的大量空置空間。
[0012] 此外，目前市售的腎上腺素產(chǎn)品（即EpiPen8自動注射劑產(chǎn)品）含有超過約 20%的過量腎上腺素。這是為了補償生產(chǎn)或過度儲存期間腎上腺素降解的量。然而，這類 過量投料可能因劑量不準(zhǔn)確或在產(chǎn)品中生成更多降解產(chǎn)物而導(dǎo)致不希望的副作用。
[0013] 此外，目前市售的產(chǎn)品在2.0ml溶液中含有0.3mg或0· 15mg，其中僅注射0.3ml而 棄去剩余的I. 7ml，這導(dǎo)致大量浪費。
[0014] 由于所述產(chǎn)品用于嚴(yán)重的過敏性反應(yīng)，因此控制雜質(zhì)和改善穩(wěn)定性至關(guān)重要。因 此，持續(xù)需要改良并穩(wěn)定的腎上腺素藥物組合物，其表現(xiàn)出極好的儲存穩(wěn)定性且不需要過 量腎上腺素。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 在一個方面，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或其 鹽和焦亞硫酸鈉,其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1:0. 005至 約1:1.5(以重量計）。
[0016] 在另一個方面，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或 其鹽和焦亞硫酸鈉,其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1:0. 005 至約1:1. 5 (以重量計），且其特征在于，所述組合物含有純度大于等于98%的腎上腺素。
[0017] 在另一個方面，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或 其鹽和焦亞硫酸鈉,其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1:0. 005 至約1:1. 5 (以重量計），且其特征在于，所述組合物含有總量為4%或更少的雜質(zhì)。
[0018] 在另一個方面，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或 其鹽和焦亞硫酸鈉,其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1:0. 005 至約1:1. 5 (以重量計），且其特征在于，所述組合物不含有任何含量超過3 %的單種雜質(zhì)。
[0019] 在另一個方面，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或 其鹽和焦亞硫酸鈉,其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1:0. 005 至約1:1. 5 (以重量計），且其特征在于，所述組合物在RRT0. 15處含有約3. 0 %或更少的腎 上腺素磺酸鹽雜質(zhì)。
[0020] 在另一個方面，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或 其鹽和焦亞硫酸鈉,其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1:0. 005 至約1:1. 5 (以重量計），且其特征在于，所述組合物含有約0. 1 %或更少的去甲腎上腺素雜 質(zhì)。
[0021] 在另一個方面，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或 其鹽和焦亞硫酸鈉,其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1:0. 005 至約1:1. 5 (以重量計），且其特征在于，所述組合物含有約0. 5%或更少的腎上腺酮雜質(zhì)。
[0022] 在另一個方面，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或 其鹽和焦亞硫酸鈉,其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1:0. 005 至約1:1. 5 (以重量計），且其特征在于，所述組合物含有約0. 1 %或更少的N-芐基腎上腺 酮雜質(zhì)。
[0023] 在另一個方面，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或 其鹽和焦亞硫酸鈉,其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1:0. 005 至約1:1. 5 (以重量計），且其特征在于，所述組合物含有約0. 1 %或更少的N-芐基腎上腺 酮雜質(zhì)。
[0024] 在另一個方面，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或 其鹽和焦亞硫酸鈉,其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1:0. 005 至約1:1.5 (以重量計），且其特征在于，觀察到所述組合物在RRT 0.17、RRT 0.2或RRT 0. 73處含有約0. 5 %或更少的雜質(zhì)。
[0025] 在另一個方面，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或 其鹽和焦亞硫酸鈉,其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1:0. 005 至約1:1. 5 (以重量計），且其特征在于，所述組合物在25°C和60 %相對濕度下儲存至少3 個月后保留了腎上腺素總效力的至少90% w/w。
[0026] 在另一個方面，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或 其鹽、焦亞硫酸鈉、一種或多種滲透壓調(diào)節(jié)劑、一種或多種pH調(diào)節(jié)劑、水性載劑和可選的一 種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍 為約1:0. 005至約1:1.5(以重量計）。
[0027] 在另一個方面，本發(fā)明提供了一種制備包含腎上腺素或其鹽的