穩(wěn)定的封裝奧沙利鉑的脂質(zhì)體的水分散體及其穩(wěn)定化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2012年8月1日提交的日本專利申請第2012-178971號的優(yōu)選權(quán)， 其全部內(nèi)容在此通過引用方式并入。本發(fā)明涉及能夠使水溶液形式的封裝奧沙利鉑的脂質(zhì) 體長期儲存的技術(shù)。
【背景技術(shù)】
[0003] 隨著納米技術(shù)的最新發(fā)展，已經(jīng)嘗試將納米技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)藥產(chǎn)品中。在一例這樣 的嘗試中，將磷脂分散在水中形成了脂質(zhì)體。脂質(zhì)體是閉合的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，其由具有磷脂的彼此 面向的疏水基團(tuán)的雙分子層膜所形成。脂質(zhì)體由與生物膜相同的組分組成，因此具有高度 的生物相容性。此外，對脂質(zhì)體作為藥物載體進(jìn)行了許多研宄，其既可以運(yùn)載親水性藥物， 也可以運(yùn)載疏水性藥物，因為親水性藥物可被包含在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，而疏水性藥物可被包埋在 脂質(zhì)體膜中（非專利文獻(xiàn)（NPL) 1和2)。脂質(zhì)體的特性，例如在血液中循環(huán)并轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤 內(nèi)，取決于脂質(zhì)體的物理性質(zhì)（例如，粒徑、表面電荷，以及藥物釋放速率）。為了保持這些 物理性質(zhì)，作為脂質(zhì)體膜的主要組分，磷脂的化學(xué)穩(wěn)定性很重要。磷脂的降解降低了脂質(zhì)體 在生命體內(nèi)的穩(wěn)定性，造成了在體內(nèi)的藥物動力學(xué)變化。在體內(nèi)的藥物動力學(xué)變化直接導(dǎo) 致了藥理效果的下降，產(chǎn)生意想不到的副作用，等等。因此，對于脂質(zhì)體在醫(yī)藥產(chǎn)品中的應(yīng) 用而言，認(rèn)為對磷脂的保護(hù)是至關(guān)重要的。
[0004] 奧沙利鉑是由Dr. Kidani等人于1978年合成的鉑絡(luò)合化合物。奧沙利鉑是全世 界范圍內(nèi)在治療結(jié)腸直腸癌方面最廣泛使用的抗癌劑之一。然而，奧沙利鉑，其與血漿蛋 白和血細(xì)胞的結(jié)合率高，且傾向于在正常組織中分布，已被證實具有高毒性，例如外周神經(jīng) 毒性。這與其它抗癌劑相似，因此需要加以改進(jìn)。作為改進(jìn)的方法，已對脂質(zhì)體技術(shù)的應(yīng)用 進(jìn)行研宄（見專利文獻(xiàn)（PTL) 1至3)。脂質(zhì)體技術(shù)，由于增強(qiáng)的滲透性和滯留效應(yīng)（EPR效 應(yīng)）預(yù)期能抑制非選擇性全身分布并促進(jìn)轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤內(nèi)，期望提供更高的抗腫瘤活性，同 時降低奧沙利鉑的毒性。專利文獻(xiàn)1公開了通過將奧沙利鉑封裝于用PEG(聚乙二醇）修 飾的脂質(zhì)體中而得到的脂質(zhì)體制劑，該脂質(zhì)體制劑在血液中可長時間循環(huán)。專利文獻(xiàn)2公 開了進(jìn)一步用轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的PEG-修飾的脂質(zhì)體制劑。專利文獻(xiàn)3公開了有效封裝奧沙 利鉑的方法及其脂質(zhì)體效果。然而，奧沙利鉑與其它添加劑的相容性差（專利文獻(xiàn)4)。此 外，由于降解產(chǎn)物而導(dǎo)致的pH值的下降被認(rèn)為引起脂質(zhì)體的破裂。然而，上述現(xiàn)有技術(shù)文 獻(xiàn)中都沒有公開使脂質(zhì)體制劑長期穩(wěn)定化的方法，對于藥品而言，長期穩(wěn)定是必不可少的。
[0005] 已知的使脂質(zhì)體的水分散體穩(wěn)定的技術(shù)包括，例如，使用檸檬酸或酒石酸緩沖溶 液（專利文獻(xiàn)5)、組氨酸（非專利文獻(xiàn)3)、?；撬幔▽＠墨I(xiàn)6)，或三羥甲基氨基甲烷（專 利文獻(xiàn)7)作為穩(wěn)定劑。然而，這些文獻(xiàn)也沒有提及文獻(xiàn)中所公開的技術(shù)是否能用于穩(wěn)定封 裝奧沙利鉑的脂質(zhì)體的水分散體。添加這些穩(wěn)定劑主要是為了減少由于PH值變化而引起 的磷脂的水解，而并非是考慮到與特定化合物的相容性所使用的添加劑。因此，根據(jù)被封裝 的藥物的類型，藥物與添加劑的接觸可能影響該藥物的穩(wěn)定性，并且降低作為藥品的質(zhì)量。 對于脂質(zhì)體制劑，在水分散體中pH值的降低加速磷脂的水解。在封裝奧沙利鉑的脂質(zhì)體的 水分散體中，以非常低的濃度存在于外部水相中的奧沙利鉑傾向于分解，草酸的解吸引起 pH值下降（專利文獻(xiàn)4中公開了濃度小于lmg/mL的奧沙利鉬趨于不穩(wěn)定）。此外，作為磷 脂的水解產(chǎn)物，羧酸的釋放進(jìn)一步降低了系統(tǒng)中的pH值。由于草酸和/或羧酸而導(dǎo)致的pH 值降低被認(rèn)為加速了磷脂的降解，并進(jìn)一步降低了 pH值，因而導(dǎo)致負(fù)循環(huán)。實際上，在研宄 過程中，本發(fā)明人通過使用參考上述現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)制備的水分散體，制備了封裝奧沙利鉑 的脂質(zhì)體制劑，并證實奧沙利鉑或磷脂隨時間而加速的降解。
[0006] 引用列表
[0007] 專利文獻(xiàn)
[0008] PTL l:W02009/096487
[0009] PTL 2:JP2004-10481A
[0010] PTL 3:W02007/099377
[0011] PTL 4:W01996/04904
[0012] PTL 5:W01997/30696
[0013] PTL 6:JPH05-004037A
[0014] PTL 7:W01997/28104
[0015] 非專利文獻(xiàn)
[0016] 非專利文獻(xiàn) I: International Journal of Nanomedicine, 2006, I (3)，297-315
[0017] 非專利文獻(xiàn) 2:Science, (2004)，Vol. 303, 1818-1822
[0018] 非專利文獻(xiàn) 3:Bioanalysis, (2011)，3(3)，333-344
[0019] 發(fā)明概述
[0020] 技術(shù)問題
[0021] 本發(fā)明的目的是提供具有高的長期儲存穩(wěn)定性的封裝奧沙利鉑的脂質(zhì)體的水分 散體。此外，本發(fā)明提供了使封裝奧沙利鉑的脂質(zhì)體的水分散體穩(wěn)定化的技術(shù)。
[0022] 問題的解決方案
[0023] 本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研宄，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)2-嗎啉乙磺酸（以下稱為MES)作為穩(wěn) 定劑含在脂質(zhì)體的外部水相中時，可以提供其中磷脂長時間地保持充分穩(wěn)定的水分散體， 同時脂質(zhì)體的總奧沙利鉑含量幾乎不受影響。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)：只向脂質(zhì)體的外部水相添加 MES可以長時間地穩(wěn)定封裝奧沙利鉑的脂質(zhì)體的水分散體。發(fā)明人進(jìn)一步研宄了脂質(zhì)體的 水分散體的最佳PH值等，并完成了本發(fā)明。
[0024] 具體地，本發(fā)明提供了以下脂質(zhì)體的水分散體、用于該分散體的穩(wěn)定劑，以及穩(wěn)定 該分散體的方法。
[0025] 項1.包含含有2-嗎啉乙磺酸的外部水相的封裝奧沙利鉑的脂質(zhì)體的水分散體。
[0026] 項2.如項1所述的封裝奧沙利鉑的脂質(zhì)體的水分散體，其中所述分散體包含基本 上不含有2-嗎啉乙磺酸的內(nèi)部水相。
[0027] 項3.如項1或2所述的封裝奧沙利鉑的脂質(zhì)體的水分散體，其中所述水分散體的 pH 為 5-8。
[0028] 項4.如項1-3中任一項所述的封裝奧沙利鉑的脂質(zhì)體的水分散體，其中脂質(zhì)體包 含至少一種飽和磷脂作為脂質(zhì)體的組分。
[0029] 項5.如項1-4中任一項所述的封裝奧沙利鉑的脂質(zhì)體的水分散體，其中所述脂質(zhì) 體包含選自氫化的純化的大豆磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿和 氫化的純化的蛋黃磷脂酰膽堿的至少一種飽和磷脂作為脂質(zhì)體的組分。
[0030] 項6.如項1-5中任一項所述的封裝奧沙利鉑的脂質(zhì)體的水分散體，其中相對于1 質(zhì)量份的形成脂質(zhì)體的磷脂，2-嗎啉乙磺酸的量為0. 00001質(zhì)量份-10質(zhì)量份。
[0031] 項7.封裝奧沙利鉑的脂質(zhì)體的水分散體的穩(wěn)定劑，其將2-嗎啉乙磺酸或其鹽作 為有效成分。
[0032] 項8.使封裝奧沙利鉑的脂質(zhì)體的水分散體穩(wěn)定化的方法，其包括將2-嗎啉乙磺 酸或其鹽加入所述封裝奧沙利鉑的脂質(zhì)體的水分散體。
[0033] 項9.包含項1-6中任一項所述的封裝奧沙利鉑的脂質(zhì)體的水分散體的抗腫瘤劑。
[0034] 項10.治療癌癥的方法，其包括對哺乳動物給予項1-6中任一項所述的封裝奧沙 利鉑的脂質(zhì)體的水分散體。
[0035] 項11.項1-6中任一項所述的封裝奧沙利鉑的脂質(zhì)體的水分散體在制備抗腫瘤劑 中的用途。
[0036] 項12.用于治療癌癥的項1-6中任一項所述的封裝奧沙利鉑的脂質(zhì)體的水分散 體。
[0037] 項13.用于增強(qiáng)抗腫瘤劑的抗腫瘤活性的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，所述的增強(qiáng)劑包含 項1-6中任一項所述的封裝奧沙利鉑的脂質(zhì)體的水分散體。
[0038] 項14.如項10所述的治療癌癥的方法，其還包括對哺乳動物給予抗腫瘤劑。
[0039] 項15.項1-6中任一項所述的封裝奧沙利鉑的脂質(zhì)體的水分散體在制備用于增強(qiáng) 抗腫瘤劑效果的增強(qiáng)劑中的用途。
[0040] 項16.用于增強(qiáng)抗腫瘤劑效果的項1-6中任一項所述的封裝奧沙利鉑的脂質(zhì)體的 水分散體。
[0041] 發(fā)明的有益效果
[0042] 根據(jù)本發(fā)明，可以提供具有優(yōu)異的長期儲存穩(wěn)定性的封裝奧沙利鉑的脂質(zhì)體的水 分散體。本發(fā)明能夠提供長期穩(wěn)定的、甚至在40°C的相對高的溫度下儲存時也長期穩(wěn)定的 封裝奧沙利鉑的脂質(zhì)體的水分散體。
[0043] 附圖的簡要說明
[0044] 圖1顯