用于疾病治療的取代的雜環(huán)化合物的制作方法
【專利說明】用于疾病治療的取代的雜環(huán)化合物 奪叉引用
[0001] 本申請要求2012年1月20日提交的美國臨時申請第61/589, 108號的權益，該臨 時申請通過引用整體并入本文。
【背景技術】
[0002] 神經(jīng)變性疾病，如青光眼、黃斑變性和阿爾茨海默病，影響到全世界數(shù)百萬患者。 由于與這些疾病相關的生活質(zhì)量的下降是相當可觀的，因此該領域中的藥物研究和開發(fā)是 非常重要的。年齡相關性黃斑變性（AMD)在美國影響到1000萬至1500萬患者，并且它是 全世界老年人口中失明的首要原因。AMD影響中央視覺，并且導致視網(wǎng)膜中央部分中的感光 細胞（稱作黃斑）的喪失。由于罹患AMD的患者的巨大醫(yī)學需求尚未得到滿足，因此非常 需要新的治療。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0003] 在本領域中存在著對導致眼機能障礙的眼科疾病或病癥（包括上述疾病或病癥） 的有效治療的需求。特別是，迫切需要用于治療斯塔加特病和年齡相關性黃斑變性（AMD) 而不引起其它不必要的副作用（例如進行性視網(wǎng)膜變性、LCA樣病狀、夜盲癥或全身性維生 素 A缺乏）的組合物及方法。在本領域中也需要對其它不利地影響視網(wǎng)膜的眼科疾病和病 癥的有效治療。
[0004] -個實施方案提供了式（A)的化合物或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體 或其藥學上可接受的溶劑化物、水合物、鹽或N-氧化物： 其中，
【主權項】
1. 一種式（A)的化合物或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其藥學上可接受 的溶劑化物、水合物、鹽或N-氧化物： 其中，
環(huán)A選自1，3-二取代的雜環(huán)； G為 _X-Y; Xifg-0-C(R9)2-、-0-C( = 0)-、-S-C(R9)2-、-S(0)-C(R9)2-、-S(0)2-C(R9)2-、- so2(nr9)-、-nr9-c(r9)2-、-nr9-c( = 〇)-、-nr9-s(o)2-、-c(r9)2-c(r9)2-、-C(= 0)-C(R9)2-、-C(R9)2-C( = 0)-、-C(R9) =C(R9)-、-CeC-、-C( = 0)-N(R9)-、-c( = 0) -C(R9) 2-0-和-C(R9) 2-NR9-; Y選自C3_C15烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基或芳烷基； R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR^-NI^R11或碳環(huán)基；或者R1和R2 形成氧代基團；或者任選地，R1和R3-起形成直接鍵以提供雙鍵；或者任選地，R1和R3-起 形成直接鍵，且R2和R4-起形成直接鍵以提供三鍵； R3和R4各自獨立地選自氫、鹵素、C「C5烷基、氟代烷基、-0R9或-NR1QRn;或者R3和R4 一起形成氧代基團； R5和R6各自獨立地選自氫、烷基、烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜 環(huán)基；或者R5和R6和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R5和R6-起形 成亞氨基； R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C( = 0)R13、S02R13、C02R13或SO2NR1QRn;或者R7和R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基； 各R9獨立地為氫或烷基； 各R1(l和R11獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C( = 0)R13、S02R13、C02R13或SC^NI^R11;或者R1(1和R11和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；且 各R13獨立地選自烷基、雜烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。
2. 如權利要求1所述的化合物，其中環(huán)A選自：
3.如權利要求1所述的化合物，其中環(huán)A選自：
且各R14獨立地選自氫、鹵素、OR9、烷基或氟代烷基。
4. 如權利要求1所述的化合物，其中環(huán)A選自：
5. 如權利要求1所述的化合物，其中環(huán)A選自：
且各R14獨立地選自氫、鹵素、OR9、烷基或氟代烷基。
6. 如權利要求1所述的化合物，其中環(huán)A選自：
7. 如權利要求1所述的化合物，其中環(huán)A選自：
且各R14獨立地選自氫、鹵素、OR12、烷基或氟代烷基。 如權利要求1所述的化合物，其中環(huán)A選自：
2 如權利要求1所述的化合物，其中環(huán)A選自：
10. 如權利要求3所述的化合物，其中環(huán)A選自：
11. 如權利要求2所述的化合物，其中環(huán)A選自：
12. 如權利要求7所述的化合物，其中環(huán)A選自：
13. 如權利要求2所述的化合物，其中環(huán)A選自：
14. 如權利要求1所述的化合物，其中Y為烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基。
15. 如權利要求14所述的化合物，其中Y為-C(R16) (R17) (R18); R16和R17各自獨立地選自氫、C 烷基、鹵代或氟代烷基；或者 R16和R17和與它們連接的碳一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；且 R18選自氫*、烷基、烷氧基、羥基、鹵代或氣代烷基。
16. 如權利要求15所述的化合物，其中R16和R17和與它們連接的碳一起形成碳環(huán)基或 雜環(huán)基。
17. 如權利要求16所述的化合物，其中R16和R17和與它們連接的碳一起形成環(huán)丁基、 環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，且R18為氫和羥基。
18. 如權利要求17所述的化合物，其中R16和R17和與它們連接的碳一起形成環(huán)戊基、 環(huán)己基、環(huán)庚基，且R18為氫和羥基。
19. 如權利要求15所述的化合物，其中R16和R17各自獨立地選自Ci-Cu烷基；且R18為 氫！、羥基或烷氧基。
20. 如權利要求1所述的化合物，其中X選自-〇-(：〇?9)2、-5(0)2-(：〇? 9)2-、- so2(nr9)-、-nr9-c(r9)2-、-nr9-c( =o)-和-nr9-s(o)2-。
21. 如權利要求1所述的化合物，其中X選自-C(R9)2-C(R9)2 -、-C(R9)= C(R9)-、-C三C-、-C( = 0)-N(R9)-、-C(R9) 2-0_ 和-C(R9) 2-NR9。
22. 如權利要求1所述的化合物，其中X選自-0-C(R9) 2或-C(R9)2-C(R9) 2 -。
23. 如權利要求1所述的化合物，其中R3和R4均為氫。
24. 如權利要求1所述的化合物，其中R5和R6均為氫。
25. 如權利要求1所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6均為氫。
26. 如權利要求1所述的化合物，其中R1和R2均為氫。
27. 如權利要求1所述的化合物，其中R1為氫且R2為-0H。
28. 如權利要求1所述的化合物，其中R1和R2-起形成氧代基團。
29. 如權利要求1所述的化合物，其中R7和R8均為氫。
30. 如權利要求1所述的化合物，其中R7為氫且R8為-C( = 0)R13或CO2R13。
31. 如權利要求30所述的化合物，其中R13為烷基。
32. 如權利要求30所述的化合物，其中R8為CO2R13且R13戈
33. -種化合物或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其藥學上可接受的溶劑化 物、水合物、鹽或N-氧化物，其選自：
34. -種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和式（A)的化合物或其互變異構體、 立體異構體、幾何異構體或其藥學上可接受的溶劑化物、水合物、鹽或N-氧化物： 其中，
環(huán)A選自1，3-二取代的雜環(huán)； G為 _X-Y; Xifg-0-C(R9)2-、-0-C( = 0)-、-S-C(R9)2-、-S(0)-C(R9)2-、-S(0)2-C(R9)2-、- so2(nr9)-、-nr9-c(r9)2-、-nr9-c( = 〇)-、-nr9-s(o)2-、-c(r9)2-c(r9)2-、-C(= 0)-C(R9)2-、-C(R9)2-C( = 0)-、-C(R9) =C(R9)-、-CeC-、-C( = 0)-N(R9)-、-c( = 0) -C(R9) 2-0-和-C(R9) 2-NR9-; Y選自C3-C15烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基或芳烷基； R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR^-NI^R11或碳環(huán)基；或者R1和R2 形成氧代基團；或者任選地，R1和R3-起形成直接鍵以提供雙鍵；或者任選地，R1和R3-起 形成直接鍵，且R2和R4-起形成直接鍵以提供三鍵； R3和R4各自獨立地選自氫、鹵素、C「C5烷基、氟代烷基、-0R9或-NR1QRn;或者R3和R4 一起形成氧代基團； R5和R6各自獨立地選自氫、烷基、烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜 環(huán)基；或者R5和R6和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R5和R6-起形 成亞