泡騰組合物的制作方法
【專利說明】泡騰組合物
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年2月6日，申請(qǐng)?zhí)枮?00980104933. 2 (國際申請(qǐng)?zhí)枮?PCT/US2009/033299)，發(fā)明名稱為"泡騰組合物"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 本申請(qǐng)要求2008年2月8日提交的美國專利申請(qǐng)系列號(hào)61/027,430的權(quán)益，其 內(nèi)容通過引用結(jié)合于本文中。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及包含堿性氨基酸的泡騰口腔護(hù)理組合物。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 泡騰粉末劑或片劑為本領(lǐng)域所熟知，通常在加至水中時(shí)發(fā)出"撕撕"聲。這類泡騰 原料已經(jīng)用于不同領(lǐng)域的多種目的。例如，Bayer公司的ALKA-SELTZER可用來傳遞針對(duì)各 種適應(yīng)證，例如，頭痛、消化不良、氣脹（gas)、胃痙攣和胃灼熱的許多藥物。采用經(jīng)口遞藥泡 騰制品的優(yōu)點(diǎn)在于無需吞咽膠囊或膠囊劑，而吞咽膠囊對(duì)老人和幼兒是個(gè)難題。泡騰制品 還可包含矯味劑，它可掩蓋許多藥物的味道。某些研宄也已經(jīng)表明，在采用泡騰粉末劑給藥 還促進(jìn)對(duì)活性劑的吸收。
[0006] 通常通過酸與碳酸鹽反應(yīng)，釋放二氧化碳，來產(chǎn)生泡騰。例如，檸檬酸可與碳酸氫 鈉反應(yīng)，生成二氧化碳、水和檸檬酸鈉?？紤]到泡騰制品在傳遞藥物方面的益處，希望發(fā)展 改善這類制劑。因?yàn)楝F(xiàn)有的泡騰制劑可能引起齲齒，希望開發(fā)出不僅避免齲齒，而且可治療 或逆轉(zhuǎn)這類作用和治療口腔疾病的的泡騰組合物。
[0007] 發(fā)明概述
[0008] 本發(fā)明包括包含堿性氨基酸的生理上可接受的鹽、酸源和可溶性碳酸鹽的泡騰組 合物，其中當(dāng)組合物溶解于溶劑，例如水時(shí)，釋放二氧化碳，且氨基酸鹽基本被溶解。
[0009] "可溶性碳酸鹽"指由碳酸形成的任何鹽或充分可溶而與給定濃度的酸反應(yīng)的溶 解二氧化碳形成的任何鹽。在水溶液中，碳酸根離子、碳酸氫根離子、二氧化碳和碳酸形 成動(dòng)態(tài)平衡。因此如本文所用的那樣，術(shù)語"碳酸根"通常包括碳酸氫根（HCCV)和碳酸根 (CO廣）形式及其混合物，除非另有說明?？扇苄蕴妓猁}于是包括，例如，碳酸鉀、碳酸氫鉀、 碳酸鈉和碳酸氫鈉。本發(fā)明包括固體泡騰形式，例如，片劑、粉末劑和顆粒劑，以及包含單管 非水或低水分牙膏和作為選擇，雙管或隔離開的組分的泡騰組合物，其中的酸和碳酸鹽保 持隔離，直到使用。
[0010] 因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供泡騰制品（組合物1.0)，其包含呈游離或生 理學(xué)上可接受的鹽形式的堿性氨基酸、酸源和可溶性碳酸鹽。
[0011] 在某些實(shí)施方案中，堿性氨基酸可呈碳酸鹽或碳酸氫鹽形式，在這種情況下，它也 可充當(dāng)本發(fā)明的可溶性碳酸鹽組分的全部或部分。
[0012] 本發(fā)明進(jìn)一步包括以下組合物：
[0013] I. 1組合物1.0,其中的堿性氨基酸是精氨酸、賴氨酸、瓜氨酸、鳥氨酸、肌氨酸、組 氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸（diaminoproprionic acid)、其鹽和/或其組合。
[0014] 1. 2組合物I. 0或1. 1，其中的堿性氨基酸具有L-構(gòu)型。
[0015] I. 3任一種前述組合物以包含堿性氨基酸的二或三肽的鹽的形式提供。
[0016] 1. 4任一種前述組合物，其中的堿性氨基酸是精氨酸。
[0017] 1. 5任一種前述組合物，其中的堿性氨基酸是L-精氨酸。
[0018] 1. 6任一種前述組合物，其中堿性氨基酸的鹽是碳酸鹽。
[0019] 1. 7任一種前述組合物，其中堿性氨基酸的鹽是碳酸氫鹽。
[0020] 1. 8任一種前述組合物，其中的堿性氨基酸鹽是精氨酸碳酸氫鹽。
[0021] 1. 9任一種前述組合物，其中的堿性氨基酸以相當(dāng)于約1 %重量至約10%重量的 總組合物重量的量存在，堿性氨基酸的重量計(jì)算為游離堿形式。
[0022] 1. 10任一種前述組合物，其中的酸性鹽選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、己二酸和富 馬酸。
[0023] I. 11任一種前述組合物，其中的酸性鹽是檸檬酸。
[0024] 1. 12任一種前述組合物還包含選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉和碳酸鉀的第二 種堿性鹽。
[0025] 1. 13任一種前述組合物，其中的堿性鹽是碳酸氫鉀。
[0026] 1. 14任一種前述組合物，當(dāng)其溶解于溶劑，例如水時(shí)，產(chǎn)生二氧化碳。
[0027] 1. 15任一種前述組合物，其溶解于溶劑，例如水后是可食用的。
[0028] 1. 16任一種前述組合物，它溶解于唾液而形成二氧化碳。
[0029] 1. 17任一種前述組合物，它于口腔中溶解。
[0030] 1. 18還包含氟化物或氟離子源的任一種前述組合物。
[0031] 1. 19包含選自氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、一氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化 胺、氟化銨，及其組合的氟離子源的任一種前述組合物。
[0032] 1. 20還包含防腐劑或抗微生物劑的任一種前述組合物。
[0033] 1.21包括選自三氯生、草藥提取物和精油（例如，迷迭香提取物、麝香草酚、薄荷 醇、桉油醇、水楊酸甲酯）、雙胍防腐劑（例如，氯己定、阿來西定或奧替尼啶）、季銨化合物 (例如，西吡氯銨）、酚防腐劑、?？宋鞫?、聚維酮碘、地莫匹醇、水楊苷、金屬離子（例如，鋅 鹽，如檸檬酸鋅）、血根堿、蜂膠和抗生素的防腐劑或抗菌劑或抗微生物劑的任一種前述組 合物。
[0034] L 22任一種前述組合物，其是漱口劑。
[0035] 1. 23任一種前述組合物，其是可消耗的，例如可食用的。
[0036] 1. 24任一種前述組合物，其可中和胃酸，例如抗酸劑。
[0037] 1. 25還包含選自止痛劑、退熱劑、消炎劑、阿片類和維生素的其它成分的任一種前 述組合物。
[0038] 1. 26任一種前述組合物，其包含乙酰水楊酸、布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚和為精神藥、 抗高血壓藥、抗癲癇藥、苯丙胺、抗微生物劑、抗生素、抗病毒劑、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑、抗真菌 劑、抗抑郁劑、興奮劑、抗組胺劑、抗焦慮劑、三環(huán)類、鎮(zhèn)定劑、苯并二氮雜蕈、催眠劑、心境穩(wěn) 定劑、可待因、選擇性五羥色胺再攝取抑制劑、抗過敏劑、酚噻嗪、化學(xué)治療劑、胺、單胺氧化 酶抑制劑、抗癌劑、止痛劑、肌肉松弛劑、麥角（ergot)制劑、抗膽堿能藥、抗炎藥、抗痛風(fēng)制 劑、安眠藥、激素制劑、食欲抑制劑、止痛劑、肌肉松弛劑、阿片類，及其組合的藥物。
[0039] 1. 27呈粉末劑或顆粒劑形式的任一種前述組合物。
[0040] I. 28前述組合物I. 0-1. 26中的任一種，其呈潔牙劑的形式，其中在使用前，酸源 與可溶性碳酸鹽被隔離。
[0041] 1. 29組合物1. 28,其為雙組分產(chǎn)品，這樣包含酸源的組分和包含可溶性碳酸鹽的 組分被包裝于分開的隔室中，但一起發(fā)藥。
[0042] 1. 30組合物1. 28,其是低水份或無水組合物。組合物1. 28,其中或者酸源或者可 溶性碳酸鹽被包囊，這樣在使用時(shí)，膠囊破裂，酸源和可溶性碳酸鹽將反應(yīng)而釋放出二氧化 碳。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供呈片劑形式的包含組合物1. 0-1. 26中的任何一種 的組合物2. 0。
[0043] 本發(fā)明還包括以下組合物：
[0044] 2. 1還包含潤滑劑的組合物2. 0
[0045] 2. 2包含選自硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、聚乙二醇、己二酸，及其組合的潤滑劑的組合物 2. 0 或 2. 1。
[0046] 2. 3還包含粘合劑的組合物2. 0-2. 2。
[0047] 2. 4包含選自右旋糖、山梨醇、木糖醇、乳糖，及其組合的粘合劑的組合物 2. 0~2, 3〇
[0048] 2. 5本發(fā)明還囊括方法3. 0, 一種（i)減少或抑制齲齒形成，（ii)減少、修復(fù)或抑 制牙釉質(zhì)的齲前缺損，例如，如定量光導(dǎo)（light-induced)熒光（QLF)或電導(dǎo)率測定（ECM) 所檢測的缺損，（iii)減少或抑制牙齒的去礦化和促進(jìn)牙齒再礦化（remineralization)， (iv)減少牙齒的超敏性，（V)減少或抑制牙銀炎，（vi)促進(jìn)口腔中瘡或傷口的愈合，（vii) 降低產(chǎn)酸菌的水平，（viii)提高精氨酸分解（arginolytic)細(xì)菌的相對(duì)水平，（ix)抑制口 腔中微生物生物膜的形成，（X)提高和/或保持牙菌斑pH為至少pH 5. 5的水平，（xi)減少 牙菌斑聚積，（Xii)清潔牙齒和口腔，（Xiii)使牙齒對(duì)致齲菌免疫，（XiV)減少侵蝕，（XV)增 加系統(tǒng)健康，和/或（xvi)治療或抑制口干癥的方法，包括對(duì)口腔施用本發(fā)明的組合物有， 例如，通過對(duì)需要的患者的口腔施用本發(fā)明的組合物。
[0049] 本發(fā)明還包括以下方法：
[0050] 3. 1方法3. 0,其中組合物1. 0-2. 4在施用于口腔前被溶解于溶劑中。
[0051] 3. 2任一種前述方法，其中組合物1. 0-2. 4溶解于水。
[0052] 3. 3任一種前述方法，其中組合物1. 0-2. 4溶解于口腔中的唾液。
[0053] 3. 4任一種前述方法，其中的組合物1. 0-2. 4保留在口腔中至少5秒后再吐出。
[0054] 3. 5任一種前述方法，其中的組合物1. 0-2. 4被吞咽。
[0055] 對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，本發(fā)明的其它實(shí)施方案是顯而易見的。
[0056] 發(fā)明詳述
[0057] 泡騰通常因酸和碳酸鹽在水中反應(yīng)生成二氧化碳而產(chǎn)生。例如，酸可選自有機(jī)酸， 例如檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、己二酸和富馬酸，及其混合物。碳酸鹽包括氨基酸的碳酸鹽， 例如，精氨酸碳酸氫鹽以及堿性碳酸鹽，例如，如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉和碳酸氫鉀。 已經(jīng)令人驚喜地發(fā)現(xiàn)，堿性氨基酸鹽不僅可用作堿性鹽，而且這樣的堿性氨基酸鹽還給口 腔帶來益處。
[0058] 不打算受特定的理論的束縛，認(rèn)為口腔中的堿性氨基酸被某些類型的細(xì)菌，例如 血鏈球菌（S. sanguis)代謝，該細(xì)菌為不致齲的并與致齲菌，例如變性鏈球菌（S.mutans) 競爭在牙齒上和口腔中的位置。精氨酸分解細(xì)菌（arginolytic bacteria)可利用精氨酸 和其它堿性氨基酸而生成氨，從而提高其環(huán)境的pH，而致齲菌代謝糖產(chǎn)生趨于降低牙菌斑 PH和使牙齒去礦化，最終生成牙洞的乳酸。據(jù)信使用本發(fā)明的組合物可導(dǎo)致精氨酸分解細(xì) 菌的相對(duì)增加和致齲菌的相對(duì)減少，導(dǎo)致更高的牙菌斑pH。
[0059] 可用于本發(fā)明組合物和方法的堿性氨基酸不僅包括天然存在的堿性氨基酸，例如 精氨酸、賴氨酸和組氨酸，還包括在分子中具有羧基和氨基的任何堿性氨基酸，它們是水溶 性的并提供PH約7或更大的水溶液。因此，堿性氨基酸包括，但不限于，精氨酸、賴氨酸、瓜 氨酸、鳥氨酸、肌氨酸、組氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其鹽或其組合。在特定實(shí)施方案 中，堿性氨基酸選自精氨酸、瓜氨酸和鳥氨酸，優(yōu)選精氨酸，例如，1-精氨酸。
[0060] 本發(fā)明的組合物用于口腔并任選可以被攝取，按提供的量和濃度針對(duì)這類用途而 用于本發(fā)明的這類鹽應(yīng)該是安全的。合適的鹽包括本領(lǐng)域已知是藥學(xué)上可接受的鹽，通常 認(rèn)為按照所提供的量和濃度，其在生理上是可接受的。生理上可接受的鹽包括衍生自藥學(xué) 上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸或堿的那些鹽，例如由生成生理上可接受的陰離子的酸所形成的 酸加