子型以 及非離子型表面活性劑。陽離子型表面活性劑的實(shí)例包括十二烷基硫酸鈉（SDS)。陰離子 表面活性劑的實(shí)施例包括溴化十六烷基吡啶（cetylpyridinium bromide)。兩性離子型表 面活性劑的實(shí)例包括二棕櫚酰基磷脂酰膽堿（dipalmitoyl phosphatidylcholine，卵磷脂 (lecithin))。非離子型表面活性劑的實(shí)例包括聚氧乙烯（4)十二烷基醚（BRIJ30)。在一 些實(shí)施方式中，可采用SPAN-或者TWEEN-型表面活性劑，包括SPAN 60、SPAN80、TWEEN 60 以及TWEEN 80。實(shí)際上，在某種程度上可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員可已知的任意一種表面活 性劑或其任意組合，有理由相信這樣的使用將與本文提供的教導(dǎo)一致。
[0059] 在一些實(shí)施方式中，所述溶劑可以包括油。所述油和/或表面活性劑可以用于提 取姜黃根，通過壓碎根和將壓碎的根浸在溶劑中以形成浸泡液。然后過濾所述浸泡液以獲 得提取物。所述浸漬物通常含有多量的提取物，這樣，在一些實(shí)施方式中其殘?jiān)梢员欢啻?提取，以及可以使用任意一種或者任意溶劑的組合以從根部獲得提取物。在一些實(shí)施方式 中，可以使用芝麻油，因?yàn)樗徽J(rèn)為是至少基本上無毒和輕的，從而提取物可以容易的地過 濾并且涂敷到皮膚上時(shí)不表現(xiàn)出過多油性。
[0060] 本發(fā)明的制備藥學(xué)上可接受的組合物的方法，該方法包括在至少基本上無毒的提 取溶劑中將至少部分的姜黃根浸泡有效的時(shí)間。在這些實(shí)施方式中，所述提取溶劑為與包 括姜黃素、去甲氧基姜黃素和雙去甲氧基姜黃素的酚二酮類是可混溶的；并且，該提取溶劑 為酚二酮類的藥學(xué)上可接受的載體。該方法還包括分離所述提取溶劑和浸泡的根以得到姜 黃的液體提取物。
[0061] 本發(fā)明還涉及了制備藥學(xué)上可接受的乳劑的方法，該乳劑含有本發(fā)明的提取物。 在一些實(shí)施方式中，所述乳化包括將藥學(xué)上可接受的油加入到所述液體提取物中以得到所 述液體提取物的乳劑。而且，在一些實(shí)施方式中，所述乳化包括將乳化劑加入到所述液體提 取物以得到液體提取物的乳劑。如此，該方法包括在至少基本上無毒的提取溶劑中將至少 部分的姜黃根浸泡有效的時(shí)間，該提取溶劑與包括姜黃素、去甲氧基姜黃素和雙去甲氧基 姜黃素的酚二酮類是可混溶的；并且，該提取溶劑為酚二酮類的藥學(xué)上可接受的載體。該方 法還包括分離所述提取溶劑和浸泡的根以得到姜黃的液體提取物，以及，乳化該液體提取 物。
[0062] 使用的術(shù)語"至少基本上無毒的（at least substantially non-toxic) "可以表 示所述提取溶劑基本上比乙醇毒性低，這樣本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在用于局部給藥、口服給 藥或者直腸給藥的制劑中使用至少比乙醇多50 %、75 %、100 %、200 %或者300 %的溶劑。 使用指導(dǎo)可以參照美國FDA的條例。在一些實(shí)施方式中，所述提取溶劑具有（i)LD50至少 為49700mg/kg的急性口服毒性或者（ii)至少為5000mg/kg的急性皮膚毒性。
[0063] 在本發(fā)明中使用的提取溶劑可以為任意的這樣的提取溶劑，或者這樣的溶劑的任 意組合，這是標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)人員所熟知的。在一些實(shí)施方式中，所述提取溶劑包括聚氧乙烯 (20)山梨醇酐單油酸酯（TWEEN 80)、聚乙二醇、肉豆蔻酸異丙酯或者它們的組合。在一些 實(shí)施方式中，所述提取溶劑包括TWEEN 80和肉豆蔻酸異丙酯的組合。在一些實(shí)施提取中， 所述提取溶劑中包含的TWEEN 80 :肉豆蔻酸異丙酯的比例范圍為約20:80-約50:50。
[0064] 在本發(fā)明中使用的所述藥物學(xué)上可接受的油可以為任意的這樣油，或者油的任意 組合，這是標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)人員所熟知的。在一些實(shí)施方式中，所述藥物學(xué)上可接受的油包括 選自由動物油、魚油、植物油或者礦物油組成的組中的油。在一些實(shí)施方式中，所述藥物學(xué) 上可接受的油包括選自由橄欖油、向日葵油、芝麻油、杏仁油、玉米油、橙油、梨莓油、黑胡椒 油、肉豆蔻油、羅勒油、迷迭香油、丁香油、葡萄柚油、茴香油、芫荽油、佛手柑油、肉桂油、檸 檬油、薄荷油、大蒜油、百里香油、馬郁蘭油、檸檬草油、姜油、小豆蔻油、液體石蠟、棉花籽 油、花生油、堅(jiān)果油、豆油、菜籽油、維生素 E油及其衍生物（包括維生素 E TPGS(d_a生育 酚聚乙二醇1000琥珀酸酯）油）、魚油、動物脂衍生的油、硅油、蓖麻油、角鯊烯油或者它們 任意的混合物組成的組中的食用油。
[0065] 制劑
[0066] 姜黃可以應(yīng)用于非腸胃的靶組織。在一些實(shí)施方式中，所述組合物或者制劑例如 可以至少局部地、口服地、直腸地或者陰道地使用。并且，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何劑型 都可以用于局部給藥、口服給藥、直腸給藥或者陰道給藥。
[0067] 所述制劑的設(shè)計(jì)例如可以包括⑴確認(rèn)病況或應(yīng)用；（ii)確認(rèn)靶點(diǎn)；以及（ii)匹 配用于給藥的劑型和靶位。確認(rèn)靶位例如包括選擇治療的目標(biāo)組織，如所述制劑可以應(yīng)用 于健康的或受傷的組織以預(yù)防、抑制、治療或者改善病情的癥狀。一旦選擇了應(yīng)用、靶點(diǎn)以 及給藥方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何多種因素來容易的選擇 劑量，包括但不限制于應(yīng)用的位點(diǎn)的環(huán)境條件，例如，陽光、熱量、水、PH、胃酸等。在一些實(shí) 施方式中，這種制劑可以給藥到非人類的動物中的應(yīng)用。
[0068] 在一些實(shí)施方式中，所述組合物為局部給藥的劑型以用于本文闡述的任何應(yīng)用 中。局部給藥可以使用于任何受益于局部應(yīng)用的組織，包括皮膚、粘膜以及胃腸道。對于 局部給藥，適當(dāng)?shù)闹苿┛梢园ㄉ锵嗳菪缘挠汀⑾?、凝膠、粉末、乳劑、聚合物或者其他的 液體或固體載體。這樣的制劑可以通過直接施用到受影響的組織進(jìn)行給藥。例如，霜制 劑（cream formulation)可以給藥到皮膚上的革El區(qū)域。還可以采用經(jīng)皮給藥，包括通過皮 膚的經(jīng)皮吸收姜黃化合物。經(jīng)皮制劑（Transdermal formulations)可以包括貼劑、油膏 (ointments)、霜、凝膠劑、藥膏（salves)等。在一些實(shí)施方式中，所述組合物作為防曬劑進(jìn) 行局部施用。
[0069] 在一些實(shí)施方式中，所述組合物為用于口服給藥的劑型。在一些實(shí)施方式中，該劑 型可以為膠囊或者片劑。粉末形式也可以從本發(fā)明的方法制得的液體提取物得到，以及本 領(lǐng)域技術(shù)人員所知的所述粉末可以制成到更便于的使用的劑型中，例如裝入膠囊或者壓入 片劑中。在一些實(shí)施方式中粉末還可以提供液體更高的穩(wěn)定性。
[0070] 在一些實(shí)施方式中，所述提取物可以為油提取物或者表面活性劑提取物，其可以 裝入膠囊里，或者它可以為酒精提取物，其可以被干燥為粉末，并且該粉末可裝入膠囊里或 者配置到片劑中。在一些實(shí)施方式中，所述提取物可以用食用油作為提取溶劑進(jìn)行提取，從 而這樣的油提取物可以被乳化并且至少基本上無毒的。由于根的可提成分為高油溶性的， 因此它們主要保持在乳劑的油相中這有助于產(chǎn)物的穩(wěn)定性。所述液體提取物在裝入膠囊里 后將用明膠（gelatin)或者羥丙基甲基纖維素（HPMC)溶液進(jìn)行密封，其取決于所述膠囊殼 是否由明膠或者羥丙基甲基纖維素組成。所述密封基本阻止了所述液體從殼中泄漏。
[0071] 在一些實(shí)施方式中，所述組合物或者制劑可以以持續(xù)釋放的制劑進(jìn)行給藥，并且 所述制劑可以包括除了本發(fā)明的組合物以外的一種或多種藥劑。在一些實(shí)施方式中，所述 持續(xù)釋放的制劑可以減少劑量和/或?qū)κ茉囌呓o藥這種藥的頻次。
[0072] 在一些實(shí)施方式中，所述組合物或者制劑可以與至少一種其他的用于治療該病況 的治療藥劑聯(lián)合給藥。所述藥劑的用量可以減少，甚至大幅地減少，這樣該藥劑或者期望 的藥劑的用量將降低到受試者檢測到有明顯響應(yīng)的程度。一種"明顯響應(yīng)（significant response)"可以包括，但并不限制于，癥狀的減少或者消除，期望的治療效果明顯增加，對 治療較快的響應(yīng)，對治療更有選擇性的響應(yīng)，或者它們的組合。在一些實(shí)施方式中，所述其 他的治療藥劑例如可以被給藥約〇· 1 μ g/kg-約lmg/kg、約0· 5 μ g/kg-約500 μ g/kg、約 I μ g/kg-約 250 μ g/kg、約 I μ g/kg-約 100 μ g/kg、約 I μ g/kg-約 50 μ g/kg 的范圍內(nèi)的量， 或者其中的任意范圍。聯(lián)合治療可以給藥30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)、18 小時(shí)、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、2周、3周、4周、6周、3個(gè)月、6個(gè) 月、1年，它們的組合，或者本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為的任何可行的時(shí)間量。所述藥劑可以附隨地 (concomitantly)、連續(xù)地、周期地給藥到受試者。循環(huán)治療包括在預(yù)定的時(shí)間段給藥第一 藥劑，在第二預(yù)定的時(shí)間段給藥第二藥劑或者治療，并且可為任何所需目的重復(fù)這個(gè)循環(huán)， 例如，為了提高治療的效力。所述藥劑也可以同時(shí)被給藥。術(shù)語"同時(shí)地（concurrently)" 并不限于恰好相同的時(shí)間給藥藥劑，而是指所述藥劑可以按次序以及在時(shí)間間隔內(nèi)被給 藥，這樣所述藥劑可以一起作用以提供附加的益處。每種藥劑都可以分別地或者一起地以 任何恰當(dāng)?shù)男问绞褂萌魏吻‘?dāng)?shù)慕o藥手段進(jìn)行給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易選擇頻次、持續(xù) 時(shí)間以及可能的每個(gè)并發(fā)給藥（concurrent administration)的循環(huán)。
[0073] 以提取物形式存在的姜黃素化合物，干的或者液體的，可以方便地選擇劑量和所 在劑型里的濃度。多種其他藥劑或者添加劑可以被包括進(jìn)來以提供對期望的治療效果的附 加控制、提供化妝品的吸引力或者或許有助于對推薦應(yīng)用的依從性。穩(wěn)定的、濃縮的制劑， 例如溶液、乳劑、微乳液以及納米乳液，例如可以提高給藥的依從性和在給藥之后所述提取 物的成分的生物利用度。期望的治療效果例如可以包括增加局部應(yīng)用或者使用的所述提 取物的生物利用度，通過添加第二藥劑提供額外的治療效果，調(diào)節(jié)防曬劑的防曬系數(shù)（spf) 等。在防曬劑中，例如，所述乳劑可以配制成小球以提供更完全的皮膚覆蓋。在一些實(shí)施方 式中，該小球的大小可以用于調(diào)整UV防護(hù)和提高乳劑的穩(wěn)定性。化妝品的吸引力可以包 括，例如，使得所述提取物成為霜或者露，調(diào)節(jié)組合物的油性，增加令人愉快的氣味或者潤 膚膏（moisturizer)等。助于依從性例如可以包括調(diào)整所述劑量以形成促進(jìn)病人依從性的 劑型，并通過濃縮所述提取物以提供供消耗的小劑型，或者可以，提供一種延時(shí)劑型來減少 病人為了獲得具體治療效果而給藥的頻次。
[0074] 在一些實(shí)施方式中，藥學(xué)上可接受的組合物將含有純化的和/或分離的姜黃植物 的根的液體提取物。所述液體提取物可以含有姜黃素；去甲氧基姜黃素；雙去甲氧基姜黃 素；或者它們的組合。所述液體提取物還含有至少基本上無毒的提取溶劑，該提取溶劑在提 取過程中將所述提取物從姜黃植物的根中脫除；并且作為藥學(xué)上可接受的載體；其中，所 述提取溶劑用于在提取過程中將所述提取物從姜黃植物的根中脫除以及選作保留為所述 藥學(xué)上可接受的組合物的成分。
[0075] 在一些實(shí)施方式中，油提取物例如可以采用表面活性劑作為乳化劑來進(jìn)行乳化。 因此，可以制備得到一種藥學(xué)上可接受的乳劑其含有純化的姜黃植物的根的液體提取物。 所述乳劑可以含有姜黃素；去甲氧基姜黃素；雙去甲氧基姜黃素；或者它們的組合。所述乳 劑含有至少基本上無毒的提取溶劑，該提取溶劑在提取過程中將所述提取物從姜黃植物的 根中脫除；并且，該提取溶劑作為藥學(xué)上可接受的載體具有（i) LD50至少為49700mg/kg的 急性口服毒性或者（ii)至少為5000mg/kg的急性皮膚毒性；其中，所述提取溶劑（i)用于 在提取過程中將所述提取物從姜黃植物的根中脫除以及（ii)選作保留為所述藥學(xué)上可接 受的組合物的成分。所述乳劑含有藥學(xué)上可接受的油；以及乳化劑。
[0076] 表面活性劑的實(shí)例包括陰離子型、陽離子型、兩性離子型以及非離子型表面活性 劑。陽離子型表面活性劑的實(shí)例包括十二烷基硫酸鈉（SDS)。陰離子表面活性劑的實(shí)例包括 溴化十六烷基吡啶。兩性離子型表面活性劑的實(shí)例包括二棕櫚?；字Ｄ憠A（卵磷脂）。 非離子型表面活性劑的實(shí)例包括聚氧乙烯（4)十二烷基醚（BRIJ30)。在一些實(shí)施方式中， 可采用SPAN-或者TWEEN-型表面活性劑，包括SPAN 60、SPAN 80、TWEEN 60以及TWEEN80。 實(shí)際上，在某種程度上可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員可已知的任意一種表面活性劑或其任意組 合，有理由相信這樣的使用將與本文提供的教導(dǎo)一致。
[0077] 在一些實(shí)施方式中，所述制劑的pH值可調(diào)節(jié)。所述制劑的pH值為對現(xiàn)有技術(shù)的 一種改進(jìn)，因?yàn)槠銹H值可以調(diào)節(jié)。在一些實(shí)施方式中，例如，所述pH值被調(diào)節(jié)為皮膚的pH。 由于皮膚的pH值約為4. 2-5. 5,在一些實(shí)施方式中，根據(jù)個(gè)體和身體區(qū)域的不同，局部制劑 的pH值范圍可以為約4-約6. 5,在一些實(shí)施方式中為約4. 3-約5. 8,在一些實(shí)施方式中為 約4. 5-約5. 5,或者其中的任何范圍。在一些實(shí)施方式中，所述pH值可以為3. 8、4. 0、4. 2、 4· 4、4· 6、4· 8、5· 0、5· 2、5· 4、5· 6、5· 8、6· 0、6· 2、6· 4、6· 6,或者它們的任何約 0· 1 的增量。
[0078] 在一些實(shí)施方式中，所述制劑的粘性可以調(diào)節(jié)。所述制劑的粘性為對現(xiàn)有技術(shù)的 一種改進(jìn)，因?yàn)樗稣承钥梢哉{(diào)節(jié)。例如，所述粘性可以通過溶劑或者例如油的選擇進(jìn)行調(diào) 節(jié)，或者通過操作的溫度調(diào)節(jié)，一般地，溫度影響粘性是暫時(shí)的。在一些實(shí)施方式中，所述粘 性可以加熱所用的油來進(jìn)行調(diào)節(jié)，只要該加熱不會太高而導(dǎo)致所述姜黃提取物降解。在一 些實(shí)施方式中，油可以被加熱直到約65°C、約55°C、約45°C、約35°C，或者它們的以約I °C為 增量的任意溫度。