一種納米藥物制備裝置的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明具體涉及一種納米藥物制備裝置。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前納米藥物的制備方法有很多，既有液相反應(yīng)、氣相沉積等化學(xué)制備技術(shù)，也有 機(jī)械粉碎等物理制備技術(shù)。常采用的納米藥物制備方法有滲析及溶劑揮發(fā)法、沉淀法、乳液 法、微乳液法、脂質(zhì)體法、超臨界流體技術(shù)等技術(shù)。
[0003] 噴霧干燥技術(shù)是利用壓縮空氣將溶解有藥物和壁材的乳液或溶液噴霧成小霧滴， 在較高的溫度下迅速干燥成粉粒，然后通過(guò)分離裝置分離出藥品的干燥技術(shù)。藥品的形貌 和粒度可以通過(guò)進(jìn)風(fēng)流量、進(jìn)氣溫度、原料液濃度、泵入量和添加各種賦形劑來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)。 噴霧干燥技術(shù)還可應(yīng)用于制備多孔性載藥納米顆粒和難溶藥物的微膠囊化。噴霧干燥法的 缺點(diǎn)：①制備顆粒的粒度通常在微米級(jí)；②不適用于對(duì)溫度敏感的藥物；③噴霧干燥法多 用于包埋油溶性藥物，而對(duì)于水溶性藥物，所制備顆粒具有明顯的爆釋效應(yīng)。因而這些缺點(diǎn) 限制了噴霧干燥技術(shù)在納米藥物領(lǐng)域應(yīng)用。
[0004] 高壓均質(zhì)法是在高壓下（I. 5XIO5Kpa以上）將藥物溶液通過(guò)直徑約25ym的孔隙 擠出，流體在孔隙中的動(dòng)壓瞬間極大地增加，但在擠出孔隙后其靜壓迅速減小。根據(jù)伯努利 方程，動(dòng)壓的急劇增加會(huì)導(dǎo)致靜壓的急劇減小，使水的沸點(diǎn)降低到室溫以下。其結(jié)果是水在 室溫條件下發(fā)生劇烈沸騰并產(chǎn)生氣穴現(xiàn)象和微爆，爆裂產(chǎn)生的瞬時(shí)高壓使微粒破碎成更小 的微粉。通過(guò)多次（10~15次）連續(xù)高壓均質(zhì)操作，可得到粒徑尺寸在100至1000 nm范 圍內(nèi)，固體含量10%~20%的納米混懸劑藥物。
[0005] 超臨界流體技術(shù)是將藥物溶解在超臨界液體中，液體通過(guò)微小孔徑的噴嘴減壓霧 化時(shí)，隨著超臨界液體的迅速氣化，隨即析出固體納米粒的一種技術(shù)。超臨界流體技術(shù)具有 顯著的優(yōu)點(diǎn)：①易于工業(yè)化，產(chǎn)品性狀可調(diào)；②高擴(kuò)散率，低粘度；③低界面張力，強(qiáng)溶解能 力。該法的不足之處是：①只能應(yīng)用于相對(duì)分子質(zhì)量在1〇,〇〇〇以下的聚乳酸納米粒的制 備，不適合于更大分子量的聚乳酸；②藥物至少能在一種溶劑中是可溶的，且這種溶劑必須 與一種非溶劑易混。但是目前新開(kāi)發(fā)出來(lái)的化合物很難同時(shí)具備以上條件，因而無(wú)法采用 超臨界流體技術(shù)制備。
[0006] 滲析及溶劑揮發(fā)法是將藥物或載體用油（或水）溶解，然后將所得藥物或載體溶 液加入到水（或油）中分散，蒸發(fā)或滲析除去有機(jī)溶劑，藥物或載體在水（或油）中因?yàn)?溶解度急劇降低而聚集成核。沉淀法是通過(guò)化學(xué)反應(yīng)在溶液中生成顆粒物沉淀，通過(guò)各種 反應(yīng)條件的控制來(lái)控制沉淀粒徑的長(zhǎng)大，從而制備納米藥物。
[0007] 乳液法是在乳液中制備納米藥物的方法。一般利用表面活性劑的分散作用，加上 外力的剪切作用形成小液滴，在液滴表面或內(nèi)部發(fā)生反應(yīng)成核，得到小顆粒。也有利用兩 性高分子聚合物在乳液中自組裝成核的。具體方法有乳液聚合法、乳液自組裝成核法、乳化 交聯(lián)法及膜乳化法等。
[0008] 微乳液和乳液雖然都是油相和水相形成的分散體系，但兩者之間存在根本性差 異。微乳液是熱力學(xué)穩(wěn)定的可以自發(fā)形成或經(jīng)輕微外力作用即可形成的透明或半透明分散 體系。而乳液卻是不穩(wěn)定的，靜置一段時(shí)間就會(huì)分層。微乳液可以形成納米數(shù)量級(jí)的小 池，如果把各種反應(yīng)限制在這個(gè)小池中進(jìn)行，可以想象反應(yīng)產(chǎn)物也是納米的。而且，微乳 液法反應(yīng)條件十分溫和，通過(guò)改變微乳液的配方，改變外部條件可以方便地使微乳液變相 (水包油，油包水，雙連續(xù)相），改變小池的形狀（球狀，棒狀，層狀等），從而得到不同 納米結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。而微乳液最吸引人的地方是它可以同時(shí)增溶大量的水和大量的油，從而 可以使水溶性物質(zhì)和油溶性物質(zhì)充分地混合，極大地提高反應(yīng)效率。根據(jù)微乳液的類(lèi)型可 以分為正相微乳液法（0/W)和反相微乳液法（W/0)。
[0009] 納米脂質(zhì)體制備方法主要有薄膜蒸發(fā)法、逆相蒸發(fā)法、薄膜超聲分散法等。薄膜蒸 發(fā)法..將藥物和膽固醇、磷脂一起溶于有機(jī)溶劑，蒸發(fā)溶劑使藥物與磷脂等成膜材料在燒 瓶壁形成均勻類(lèi)脂薄膜，加入沖洗液洗膜得到脂質(zhì)體混懸液。逆相蒸發(fā)法是將卵磷脂、膽 固醇和有機(jī)溶劑混合，在形成的有機(jī)溶液中加入溶解了藥物的水溶液，形成比較穩(wěn)定的W/ O型乳液，然后減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，達(dá)到膠態(tài)后，加入磷酸鹽緩沖溶液，水化，繼續(xù) 短時(shí)減壓蒸發(fā)，即得淡乳黃色脂質(zhì)體混懸液。薄膜超聲分散法是先制備磷脂雙分子膜層， 再超聲水化分散得脂質(zhì)體。
[0010] 然而目前這些方法制備的納米藥物具有重復(fù)性較差、粒徑不均勻、載藥率與包封 率較低、收率較低、工藝不穩(wěn)定、難以擴(kuò)大生產(chǎn)量的缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明目的在于提供一種納米藥物制備裝置，用以大規(guī)模制備粒徑均勻、穩(wěn)定的 各種納米或微球顆粒藥物。
[0012] 一種納米藥物制備裝置，由恒量進(jìn)樣器、直流高壓電發(fā)生器、反應(yīng)器、恒溫電磁攪 拌器、中央控制器組成；納米藥物制備原料的混合溶液由恒量進(jìn)樣器的毛細(xì)管頂端噴入反 應(yīng)器中；所述直流高壓電發(fā)生器在正負(fù)電極之間產(chǎn)生直流高壓電場(chǎng)，其產(chǎn)生的高壓電壓加 載在位于反應(yīng)器上下兩端的正負(fù)電極上；噴入反應(yīng)器中的混合溶液在高壓電場(chǎng)的作用下， 霧化成細(xì)小的液滴，并向下運(yùn)動(dòng)進(jìn)入反應(yīng)器內(nèi)的溶劑中；在恒溫電磁攪拌器的作用下，霧化 液滴在溶劑形成納米藥物膠束，進(jìn)一步固化成納米藥物顆粒，并分散均勻。
[0013] 按上述方案，所述直流高壓電發(fā)生器電壓的大小、時(shí)間由中央控制器中直流高壓 電發(fā)生器分控制器進(jìn)行控制與調(diào)節(jié)，并顯示數(shù)據(jù)。
[0014] 按上述方案，混合溶液的流速、進(jìn)樣時(shí)間由中央控制器中恒量進(jìn)樣器分控制器進(jìn) 行操作與管理，并顯示數(shù)據(jù)。
[0015] 按上述方案，反應(yīng)器內(nèi)壓強(qiáng)、溫度、溶劑體積由中央控制器中反應(yīng)器分控制器進(jìn)行 控制與調(diào)節(jié)，并顯示數(shù)據(jù)。
[0016] 按上述方案，溶劑的溫度、升熱與降溫速度、攪拌速度由中央控制器中恒溫電磁攪 拌器分控制器控制與調(diào)節(jié)，并顯示數(shù)據(jù)。
[0017] 上述納米藥物制備裝置在高分子載體、無(wú)機(jī)非金屬材料、納米或微球藥物、膠囊型 藥物制備中的應(yīng)用。
[0018] 將藥物、高分子等載體、各種助劑等溶解在溶劑中形成一定濃度的混合溶液，混合 溶液以一定的流速，通過(guò)一定孔徑的毛細(xì)管頂端，噴入反應(yīng)器中。在高壓電壓的作用下，噴 入反應(yīng)器中的混合溶液進(jìn)行霧化成細(xì)小的液滴，并向下運(yùn)動(dòng)進(jìn)入不同溶劑中，在一定溫度、 一定攪拌速度的作用下，霧化液滴在溶劑中形成納米藥物膠束，進(jìn)一步固化成納米藥物顆 粒，并分散均勻。
[0019] 與目前傳統(tǒng)的納米藥物制備方法相比，本發(fā)明的納米藥物制備裝置可以使一定濃 度的藥物、高分子等載體、各種助劑等的混合溶液在高壓電壓的作用下，充分混合并霧化成 所需要的各種細(xì)小的液滴，再進(jìn)入不同溶劑中，從而形成納米藥物膠束，進(jìn)一步固化成粒徑 大小均勻的納米藥物顆粒。
[0020] 本發(fā)明的有益效果在于：
[0021] (1)制備的納米藥物的粒徑