控制釋放系統(tǒng)及其制造方法【專利說明】[0001]本申請(qǐng)是中國發(fā)明申請(qǐng)（發(fā)明名稱：控制釋放系統(tǒng)及其制造方法；【申請(qǐng)?zhí)枴?00780031633.7;申請(qǐng)日：20070810)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域：
[0002]本發(fā)明涉及控制釋放系統(tǒng)，其特別地用于口服給藥具有pH依賴性溶解度特征的活性物質(zhì)，以及其制造方法。[0003]發(fā)明背景[0004]通常已知，活性物質(zhì)的控制釋放使得通過降低推薦日攝取量而簡化患者的給藥方案，改良患者順應(yīng)性，減少例如與高血漿峰值相關(guān)的不利事件且改良活性物質(zhì)的生物利用度。藥物控制釋放制劑調(diào)控所摻入的活性物質(zhì)隨時(shí)間的釋放，且包含例如具有延長、持續(xù)、延遲、緩慢或延時(shí)釋放的成分，從而達(dá)到由常規(guī)劑型如溶液或迅速溶解的即時(shí)釋放劑型所不能提供的治療性或便利性目標(biāo)。[0005]-直存在改良已知釋放系統(tǒng)以改良所含活性物質(zhì)的有效性的需要。[0006]設(shè)計(jì)許多口服控制釋放劑型以受控速率傳遞藥物劑量來達(dá)成零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)。無關(guān)于劑型的類型，藥物溶解度及因此的吸收在很大程度上視不斷變化的胃腸道內(nèi)的環(huán)境條件而定。許多藥物為弱酸或弱堿，或其鹽。因此，PH值對(duì)弱酸性或弱堿性化合物的溶出速率起著重要作用。因此，由此可見，例如含有弱堿性藥物的口服釋放固體劑型可能潛在性地導(dǎo)致生物利用度問題。隨著藥物進(jìn)入小腸中，PH值升至pH5.5或更高。在此環(huán)境中，弱堿性藥物的溶解度通常大幅降低，且此可能轉(zhuǎn)變?yōu)轶w內(nèi)釋放和吸收的顯著降低。因此，存在克服所述缺點(diǎn)的需要。[0007]在現(xiàn)有技術(shù)中，描述了提供控制釋放系統(tǒng)的許多方法。多種專利申請(qǐng)涉及藥物組合物，所述專利申請(qǐng)關(guān)注于活性物質(zhì)含于芯中的事實(shí)。[0008]舉例而言，EP0436370Al和US5395628描述了一種控制釋放藥物制劑，其包含：（a)含有藥物活性物質(zhì)和有機(jī)酸的芯和（b)在該芯表面上通過水性包衣不溶于水且略具透水性的含有三甲基銨-乙基的丙烯酸聚合物而形成的包衣膜。[0009]此外，WO00/19984和US6878387Bl涉及一種藥物制劑，其由下列組成：（a)芯，其除了無機(jī)酸的鹽（其比例在2.5至97重量％的范圍內(nèi)（以芯重量計(jì)））以外，還含有活性物質(zhì)，任選賦形劑和常用藥物添加劑；和（b)由下列各物組成的外膜包衣：一種或多種(甲基）丙烯酸酯共聚物，以及任選常用藥物助劑，其中40至100重量％的（甲基）丙烯酸酯共聚物由93至98重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷酯和7至2重量％的于烷基中具有季銨基團(tuán)的（甲基）丙烯酸酯單體組成。優(yōu)選地，聚合物選自Eudragit*RS或EudragifRL0[0010]然而，在芯中含有活性物質(zhì)的系統(tǒng)具有不足之處，此是因?yàn)槠溆行圆⒎且恢笨煽?，且?duì)活性物質(zhì)溶解及釋放的控制并非在每一情況下都足夠令人滿意。此外，許多活性物質(zhì)在酸及痕量水的存在下或多或少地顯示出顯著的水解分解趨勢。在個(gè)別情況下，甚至可能在活性物質(zhì)與有機(jī)酸之間存在直接化學(xué)反應(yīng)，例如酯形成反應(yīng)。因此，藥物制劑在儲(chǔ)存時(shí)不能保持穩(wěn)定。[0011]此外，在現(xiàn)有技術(shù)中已知圖1所示的控制釋放丸粒，其中其芯（1)中的鹽的陰離子通過中間層（2)(調(diào)節(jié)層）與最外包衣層（4)(控制釋放層）中的聚合物的陽離子基團(tuán)相互作用。描述了此類組合物在體外釋放期間影響經(jīng)包衣的藥物形式的釋放。調(diào)節(jié)層（2)為中性聚合物層，如Eudragit?NE。將調(diào)節(jié)層（2)用藥物層（3)層覆，且進(jìn)一步用具有季銨離子的控制釋放甲基丙烯酸酯聚合物（如Eudragit?RL/EudragiPRS)作為最外層（4)進(jìn)行包衣。根據(jù)所設(shè)想的釋放機(jī)制，芯（1)的離子與控制釋放層（4)相互作用，導(dǎo)致最外層（4)的水合作用改變，其引起最外層（4)的滲透性發(fā)生變化。換言之，在最外層（4)中利用離子交換劑EudragitK_RS或RL的特性使得最外層的滲透性發(fā)生變化以控制藥物溶解度。此類控制釋放丸粒由Degussa，PharmaPolymers，Darmstadt以商標(biāo)EUDRAM0DE?市售。[0012]然而，以上控制釋放丸粒僅在體外進(jìn)行了測試，且基于上述離子相互作用導(dǎo)致最外層滲透性變化的機(jī)制極為復(fù)雜，并不能使得控制釋放系統(tǒng)可靠的控制。此外，不清楚體內(nèi)系統(tǒng)的有效性。[0013]最后，US2005/0095293Al涉及具有基本上與胃pH值無關(guān)的活性物質(zhì)生物利用度的藥物組合物，其用于口服給藥具有pH依賴性溶解度且劑量數(shù)在pH值>5時(shí)大于1的活性物質(zhì)，其包含復(fù)數(shù)個(gè)在各情況下由下列各物合成的丸粒：a)芯材料；b)任選隔離層；c)活性物質(zhì)層；和d)任選包衣層，其中該芯材料由一種或多種在20°C下具有大于lg/250ml的水溶解度的可藥用有機(jī)酸組成，任選添加粘合劑或其它工藝助劑。[0014]然而，現(xiàn)有技術(shù)的所述系統(tǒng)的釋放特征并非總是令人滿意的。[0015]因此，本發(fā)明的目標(biāo)為提供改良的控制釋放藥物系統(tǒng)，其避免了現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，且使得藥物活性物質(zhì)的溶解和釋放進(jìn)行可靠的控制。此外，應(yīng)當(dāng)有可能調(diào)節(jié)活性物質(zhì)的釋放特性，其實(shí)際上與環(huán)境介質(zhì)PH值無關(guān)。此外，應(yīng)當(dāng)提供一種制造該系統(tǒng)的方法?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0016]令人驚訝地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)釋放系統(tǒng)的特定構(gòu)造使得容易地控制并調(diào)整所需的釋放特性成為可能，該配制原則使得釋放特性與PH值無關(guān)。[0017]因此，本發(fā)明提供藥物控制釋放系統(tǒng)，其用于給藥，尤其為口服給藥具有pH依賴性溶解度的活性物質(zhì)，該藥物控制釋放系統(tǒng)包含：[0018]a)包含一種或多種可藥用pH值調(diào)節(jié)劑或由其組成的芯材料；[0019]b)任選隔離層；[0020]c)第一層，其具體地用于保護(hù)下面的層和/或用于進(jìn)一步控制pH值調(diào)節(jié)劑的釋放，所述第一層包含一種或多種可藥用水不溶性聚合物或由其組成；[0021]d)包含至少一種具有pH依賴性溶解度的活性物質(zhì)或由其組成的第二層；[0022]e)第三層，其優(yōu)選為另一控制釋放層，所述第三層包含一種或多種具有陰離子基團(tuán)或不具有離子基團(tuán)的可藥用聚合物或由其組成；和[0023]f)任選第四層，例如以第二控制釋放外包衣層，優(yōu)選用于控制胃中的釋放或非功能性包衣層的形式。[0024]因此，提供一種尤其用于口服給藥一種或多種具有pH依賴性溶解度特征的活性物質(zhì)的控制釋放系統(tǒng)，該系統(tǒng)在很大程度上保證活性物質(zhì)的非pH依賴性生物利用度。[0025]在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語"控制釋放（controlledrelease)"應(yīng)理解為與即時(shí)釋放（immediaterelease)相反，活性成分是隨時(shí)間時(shí)快時(shí)慢逐漸、持續(xù)地釋放，但與pH值無關(guān)。具體地，該術(shù)語表示該系統(tǒng)在口服給藥后不立即釋放全部劑量的活性成分，且該配制使得峰值血漿濃度和/或給藥頻率得以降低?？刂漆尫艦橛晌斩说膒H值和/或芯的pH值調(diào)節(jié)劑（modifier)(無論首先應(yīng)用哪個(gè)）引起的pH值控制釋放。[0026]"系統(tǒng)"應(yīng)當(dāng)廣義上理解為包含需要根據(jù)本發(fā)明的若干層的任何類型的配方、制劑或藥物劑型?？刂漆尫畔到y(tǒng)可為以下形式：丸粒、片劑、骨架片（matrixtablet)、微片劑(mini-tablest)、微膠囊或顆粒。該系統(tǒng)可直接給藥或填充到另一種形式如膠囊中或與合適填充劑一起壓制成片劑。[0027]層組合的結(jié)構(gòu)、組成及構(gòu)造使得有可能提供改良控制的釋放系統(tǒng)，其避免了現(xiàn)有技術(shù)的不足之處。[0028]由于在本發(fā)明的控制釋放系統(tǒng)的制劑中pH值調(diào)節(jié)劑與活性物質(zhì)在空間上隔開，故其在儲(chǔ)存時(shí)保持穩(wěn)定，防止了PH值調(diào)節(jié)劑與活性物質(zhì)之間不需要的相互作用。僅在口服給藥本發(fā)明的控制釋放系統(tǒng)后，PH值調(diào)節(jié)劑才溶解并產(chǎn)生可溶解活性物質(zhì)的微環(huán)境。[0029]以下將詳細(xì)描述任選的和必須的層。[0030]a)芯材料[0031]芯材料含有至少一種pH值調(diào)節(jié)劑。根據(jù)本發(fā)明，pH值調(diào)節(jié)劑不受限制，可使用任何能夠提供改變PH值的已知的化學(xué)物質(zhì)。通常，pH調(diào)節(jié)劑可選自一種或多種有機(jī)酸和/或有機(jī)堿和/或緩沖劑，或其混合物。選擇PH值調(diào)節(jié)劑以控制活性物質(zhì)的溶解度，即所選擇的PH值調(diào)節(jié)劑的類型及所調(diào)節(jié)的pH值調(diào)節(jié)劑的量影響或引發(fā)活性物質(zhì)的釋放。因此，pH值調(diào)節(jié)劑的選擇與待使用的活性物質(zhì)密切相關(guān)。pH值調(diào)節(jié)劑控制待調(diào)節(jié)的活性物質(zhì)的pH值；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的pH值調(diào)節(jié)劑對(duì)任何外層的滲透性均不具有影響。[0032]根據(jù)本發(fā)明的范圍，有機(jī)酸、堿或緩沖劑不受限制，可采用藥物中適用的任何酸、堿或緩沖劑。因此，PH值調(diào)節(jié)劑選自一種或多種可藥用有機(jī)酸，一種或多種可藥用堿，一種或多種可藥用緩沖劑，其衍生物和混合物。[0033]本發(fā)明中所使用的術(shù)語"一種或多種"或"至少一種"表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10種化合物或甚至更多種化合物。優(yōu)選的實(shí)施方案包含1、2或3種所述當(dāng)前第1頁1 2 3 4