電化學阻抗譜在傳感器系統(tǒng)、設備以及相關(guān)方法中的應用
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請信息
[0002] 本申請要求下列美國臨時申請的權(quán)益：2013年1月23日提交的美國臨時申請第 61/755,811號、2013年1月18日提交的美國臨時申請第61/754, 475號、2013年1月18日提 交的美國臨時申請第61/754, 479號、2013年1月18日提交的美國臨時申請第61/754, 483 號、2013年1月18日提交的美國臨時申請第61/754, 485號以及2012年6月8日提交的美 國臨時申請第61/657, 517號，上述這些美國臨時申請的全部內(nèi)容在此通過引用并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明的實施方式總體上涉及聯(lián)合使用連續(xù)葡萄糖監(jiān)測器和電化學阻抗譜（EIS) 的方法和系統(tǒng)，并且，更加具體而言，本發(fā)明的實施方式涉及EIS在傳感器診斷以及故障 檢測、傳感器校正、通過一個或多于一個融合算法優(yōu)化傳感器信號、污染物/干擾物檢測以 及電極表面特性方面的應用，并且，本發(fā)明的實施方式涉及用于向單電極傳感器和多電極 (冗余）傳感器實施上述EIS的應用的專用集成電路（ASIC)。
【背景技術(shù)】
[0004] 受治者和醫(yī)務人員想要監(jiān)測受治者體內(nèi)的生理情況的讀數(shù)。舉例而言，受治者想 要持續(xù)監(jiān)測受治者體內(nèi)的血糖水平。目前，患者可使用血糖（BG)測量設備（即，血糖儀） 測量他/她的血糖（BG)，所述血糖測量設備例如試紙條測量計、連續(xù)血糖測量系統(tǒng)（或連續(xù) 血糖監(jiān)測器）或醫(yī)院用hemacue。BG測量設備使用各種不同的方法測量患者的BG水平，例 如，患者血液樣本，與體液接觸的傳感器，光學傳感器，酶傳感器或熒光傳感器。當BG測量 設備已產(chǎn)生BG測量值時，所述測量值顯示在BG測量設備上。
[0005] 目前的連續(xù)葡萄糖測量系統(tǒng)包括皮下（或短期）傳感器和植入（或長期）傳感器。 對于短期傳感器和長期傳感器中的每一種而言，患者需要等待一定的時間以使連續(xù)葡萄糖 傳感器穩(wěn)定并提供精確的讀數(shù)。在許多連續(xù)葡萄糖傳感器中，在使用任何葡萄糖測量值之 前，受治者必須等待三個小時以使連續(xù)葡萄糖傳感器穩(wěn)定。這對于患者而言非常不方便，并 且在一些情況下會使患者不想使用連續(xù)葡萄糖測量系統(tǒng)。
[0006] 進一步而言，當葡萄糖傳感器首次插入患者皮膚或皮下層時，葡萄糖傳感器并未 在穩(wěn)定狀態(tài)下運行。來自傳感器的代表患者血糖水平的電子讀數(shù)在很大的讀數(shù)范圍內(nèi)發(fā)生 變動。過去，需要花費數(shù)小時來穩(wěn)定傳感器。用于穩(wěn)定傳感器的技術(shù)申請?zhí)枮?9/465, 715 的在1999年12月19日提交、2004年10月26日授權(quán)、Mann等人的已轉(zhuǎn)讓于Medtronic Minimed，Inc.的美國專利第6, 809, 653號（'653專利），中詳細描述，該美國專利通過引 用并入本文。在'653專利中，穩(wěn)定傳感器的起始過程可減少至約1小時。高電壓（例如， 1. 0-1. 2伏特）可施加1分鐘至2分鐘，以使傳感器穩(wěn)定并且隨后可施加低電壓（例如， 0.5-0. 6伏），用于起始過程的剩余部分（例如，58分鐘，等等）。因此，即使采用這個過程， 傳感器的穩(wěn)定也需要很長時間。
[0007] 理想的是，在使用傳感器的電極之前使傳感器的電極充分"潤濕"或水合。如果傳 感器的電極沒有充分水合，那么可能會導致患者的生理情況讀數(shù)不準確。現(xiàn)有的血糖傳感 器的使用者被指示不要立即接通傳感器電源。如果太早使用傳感器，那么現(xiàn)有的血糖傳感 器不會以最優(yōu)的或有效的方式運行。非自動過程或測量技術(shù)用于測定何時接通傳感器電 源。這種人工過程很不方便并且給患者帶來了過多的負擔，患者可能會忘記應用或接通電 源。
[0008] 除了在傳感器的使用壽命的起始階段過程中的穩(wěn)定和潤濕問題之外，在傳感器的 使用壽命過程中還存在其他問題。例如，所有傳感器均預設特定的運行壽命。例如，在目前 市售的短期傳感器中，傳感器通常工作三天至五天。雖然傳感器可在預設的傳感器運行壽 命之后繼續(xù)工作和遞送信號，但是，在超過傳感器的預設運行壽命之后，傳感器讀數(shù)最終會 變得不太穩(wěn)定并且因此不太可靠。每個傳感器的實際傳感器壽命均不相同，但是所有傳感 器均已被批準具有至少預設的傳感器運行壽命。因此，廠商要求傳感器的使用者在超過預 設運行壽命之后更換傳感器。雖然連續(xù)葡萄糖測試系統(tǒng)可監(jiān)測自傳感器插入之后的時間并 且顯示傳感器的運行壽命的終點，以警示使用者更換傳感器，但是這并不足以保證避免超 過運行壽命使用傳感器。即使一旦達到傳感器的運行壽命特征監(jiān)測器就可簡單地停止工 作，但是患者可通過簡單地分離和重新連接相同的傳感器而繞開這些防護措施。因此，在使 用者可維持傳感器工作超過推薦的時間并且因此會損害由葡萄糖監(jiān)測器反饋的血糖值的 精確度的系統(tǒng)中存在缺陷。
[0009] 而且，在傳感器的使用壽命中，傳感器經(jīng)常吸收污染物質(zhì)，例如，肽和小的蛋白質(zhì) 分子。這些污染物會減小電極表面積或減少使分析物的擴散路徑和/反應副產(chǎn)物，由此降 低傳感器的精確度。確認這些污染物何時會影響傳感器信號以及如何補救這種情況在傳感 器運行過程中非常重要。
[0010] 本領(lǐng)域在連續(xù)葡萄糖監(jiān)測（CGM)方面目前的狀態(tài)在很大程度上是輔助性的，這意 味著由CGM設備（包括，例如，植入或皮下傳感器）提供的讀數(shù)在沒有參比值的條件下無法 使用于進行臨床決策。進而，參比值必須使用例如BG儀刺穿指尖獲得。因為傳感器/檢測 組件提供的信息的量很有限，所以需要參比值。具體而言，通常由檢測組件提供的用于進行 處理的信息僅是原始傳感器值（即，傳感器電流或Isig)和對電壓。因此，在分析過程中， 如果原始傳感器信號看起來異常（例如，如果信號減弱），那么本領(lǐng)域技術(shù)人員可辨別傳感 器故障和使用者/患者體內(nèi)生理情況變化（即，體內(nèi)葡萄糖水平變化）的唯一方式就是通 過刺穿指尖獲取參比葡萄糖值。如本領(lǐng)域已知的，刺穿指尖獲取的參比值還用于校正傳感 器。
[0011] 本領(lǐng)域已尋找多種消除或至少最小化校正和評估傳感器狀態(tài)所必需的刺穿指尖 的次數(shù)的方式。然而，考慮到大多數(shù)傳感器故障模式的次數(shù)和復雜性水平，沒有找到令人滿 意的解決方案。最多是研發(fā)基于直接評估Isig或比較兩個Isig的診斷方法。在任何一種 情況下，因為根據(jù)定義Isig遵循體內(nèi)葡萄糖水平，因此，Isig并不是獨立于分析物的。這 樣，Isig自身并不是用于傳感器診斷的可靠的信息來源，也不是傳感器持續(xù)運行的可靠的 預測指示。
[0012] 本領(lǐng)域中還存在另一限制，因此，迄今為止本領(lǐng)域中仍然缺乏在監(jiān)控傳感器電源 供給時不僅僅運行傳感器而且還進行實時傳感器和電極診斷并同樣適用于冗余電極的傳 感器電子元件。電極冗余的概念確實已經(jīng)產(chǎn)生了相當長的時間。然而，迄今為止，在使用電 極冗余不僅用于一次獲得超過一個讀數(shù)而且還用于評估冗余電極的相關(guān)狀態(tài)、傳感器的整 體穩(wěn)定性以及需要校正參比值的頻率（如果需要的話）的方面幾乎沒有獲得成功。
[0013] 此外，甚至當已經(jīng)使用冗余檢測電極時，這種冗余檢測電極的數(shù)目通常限制在兩 個。同樣，這部分歸咎于缺乏同時運行、評估和監(jiān)測多個獨立的工作電極（例如，高達五個 或多于五個）的先進的電子元件。然而，另一原因是由于如下限制性觀點：使用冗余電極是 為了獲得"獨立的"傳感器信號，為了這一目的，兩個冗余電極足夠了。如上所述，雖然獲得 "獨立的"傳感器信號是利用冗余電極的一個功能，但是冗余電極的功能不僅僅在于此。
[0014] 本領(lǐng)域還已嘗試檢測傳感器環(huán)境中的干擾物的存在并且評估這些干擾物對葡萄 糖傳感器的影響。然而，迄今為止，還沒有發(fā)現(xiàn)用于進行這種檢測和評估的獨立于葡萄糖的 方法。
[0015] 申請人為Medtronic MiniMed, Inc的國際申請W02009/026236中公開了用于測定 傳感器狀態(tài)的多種技術(shù)。具體而言，在該國際申請中提議在水合情況和穩(wěn)定情況下使用EIS 技術(shù)，作為測定額外的初始化應當在何時施加以幫助傳感器的水合和穩(wěn)定過程的方法。EIS 技術(shù)還用于提供關(guān)于傳感器老化的信息。具體而言，在不同的頻率下，傳感器阻抗的振幅和 相位角不同。在不同的頻率下，通過繪制阻抗的實部（X軸）相對于阻抗的虛部（Y軸）的 曲線作為"Nyquist"曲線。通常，Nyquist曲線表示為連接有直線的半圓形并且直線和半 圓形連接的拐點提供極化電阻和溶液電阻（Rp+Rs)的大致總和。這給出關(guān)于傳感器的老化 狀態(tài)、穩(wěn)定和水合的信息。EIS還被公開為能夠通過檢測傳感器的阻抗何時跌至低阻抗閾值 之下來檢測傳感器故障。定期的EIS程序可被設計為檢查傳感器是否被污染。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，在具有至少一個工作電極的皮下傳感器或植入式傳感器 上進行實時傳感器診斷的方法包括：執(zhí)行第一電化學阻抗譜（EIS)程序以產(chǎn)生關(guān)于至少一 個工作電極的第一組阻抗相關(guān)數(shù)據(jù)；在預定的時間間隔之后，執(zhí)行第二EIS程序以產(chǎn)生關(guān) 于所述至少一個電極的第二組阻抗相關(guān)數(shù)據(jù)，以及，單獨地基于所述第一組阻抗相關(guān)數(shù)據(jù) 和所述第二組阻抗相關(guān)數(shù)據(jù)，確定傳感器是否正常工作。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本文公開了一種計算單個融合的傳感器葡萄糖值的方 法。所述融合的傳感器葡萄糖值基于來自所述多個冗余檢測電極的葡萄糖測量信號通過如 下步驟計算：對多個冗余檢測電極中的每一個分別執(zhí)行電化學阻抗譜（EIS)程序以獲得針 對每個檢測電極的至少一個基于阻抗的參數(shù)的值，測量所述多個冗余檢測電極中的每一個 的電極電流（Isig);獨立地校正所測得的Isig中的每一個以獲得各自的校正傳感器葡萄 糖值；對測得的Isig和至少一個基于阻抗的參數(shù)的值進行結(jié)合檢查和噪聲檢查以及向檢 測電極中的每一個分配結(jié)合檢查可靠性指數(shù)和噪聲檢查可靠性指數(shù)；基于至少一個基于阻 抗的參數(shù)的值中的一個或多于一個進行信號下降分析并且向檢測電極中的每一個分配下 降可靠性指數(shù)；基于至少一個基于阻抗的參數(shù)的值中的一個或多于一個進行靈敏度損失分 析并且向檢測電極中的每一個分配靈敏度損失指數(shù)；對于多個電極中的每一個而言，基于 電極的結(jié)合-檢查可靠性指數(shù)、噪聲檢查可靠性指數(shù)、下降可靠性指數(shù)和靈敏度損失可靠 性指數(shù)計算總可靠性指數(shù)；對于多個電極中的每一個而言，基于電極的總可靠性指數(shù)計算 重量，并且基于多個冗余檢測電極中的每一個各自的重量以及校正的傳感器葡萄糖值計算 融合的傳感器葡萄糖值。
[0018] 在本發(fā)明的又一方面，本文公開了用于檢測緊鄰植入或皮下放置于患者體內(nèi)的葡 萄糖傳感器的電極的干擾物的方法。EIS程序定期執(zhí)行以獲得電極的阻抗幅值并且獲得電 極的測量電流（Isig)值。隨時間監(jiān)測電極的Isig和阻抗幅值。當在檢測到監(jiān)測的Isig 尖峰信號時，就可以確定在Isig尖峰信號的大致時間點所監(jiān)測的阻抗幅值是否發(fā)生極大 增長，如果發(fā)生極大增長，那么可以確定干擾物存在于緊鄰電極的位置。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本文公開了用于檢測電鍍電極的表面特性的方法，其中， EIS程序被執(zhí)行以獲得電極的阻抗相關(guān)參數(shù)的值。所獲得的值與電極的電化學表面積相關(guān) 聯(lián)并且基于該關(guān)聯(lián)設定阻抗相關(guān)參數(shù)的值的下限閾值和上限閾值。最后，基于阻抗相關(guān)參 數(shù)的值是否落入下限閾值和上限閾值的范圍來確定電極是否是可接受的。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本文公開了在傳感器轉(zhuǎn)換過程中通過如下步驟校正傳 感器的方法：限定多個傳感器電流（Isig)-血糖（BG)對中的每一個的基于電化學阻抗譜 (EIS)的傳感器狀態(tài)矢量（V);隨時間監(jiān)測多個Isig-BG對的狀態(tài)矢量；檢測第一 Isig-BG 對的第一狀態(tài)矢量與后續(xù)Isig-BG對的后續(xù)狀態(tài)矢量何時產(chǎn)生差異，其中，將第一偏移值 分配給第一 Isig-BG對；以及如果差異的幅值大于預定閾值，那么將動態(tài)偏移值分配給后 續(xù)Isig-BG對，該偏移值與所述第一偏移值不同，這樣維持后續(xù)Isig和BG之間的基本線性 關(guān)系。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，校正傳感器的方法包括：對傳感器的工作電極執(zhí)行電化 學阻抗譜（EIS)程序，從而獲得工作電極的至少一個基于阻抗的參數(shù)的值；對至少一個基 于阻抗的參數(shù)的值進行結(jié)合檢查以確定所述至少一個基于阻抗的參數(shù)的值是否處于范圍 內(nèi)并且基于結(jié)合檢查計算工作電極的可靠性指數(shù)的值；以及，基于可靠性指數(shù)的值確定校 正是否應當現(xiàn)在進行，還是應當推遲至稍后的時間進行。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明的再一方面，本發(fā)明公開了通過如下步驟對傳感器的工作電極的低啟 動進行實時檢測的方法：將傳感器插入皮下組織；執(zhí)行第一電化學阻抗譜（EIS)程序以產(chǎn) 生關(guān)于工作電極的第一組阻抗相關(guān)數(shù)據(jù)；并且基于所述第一組阻抗相關(guān)數(shù)據(jù)確定工作電極 是否正在經(jīng)歷低啟動。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，用于對傳感器的工作電極的信號下降進行實時檢測的方 法包括：定期執(zhí)行電化學阻抗譜（EIS)程序以獲得電極的實阻抗值；隨時間監(jiān)測所述實阻 抗值；以及，基于所述實阻抗值確定工作電極產(chǎn)生的信號是否存在下降。
[0024] 在本發(fā)明的再一方面，本發(fā)明公開了通過如下步驟對傳感器工作電極的靈敏度損 失進行實時檢測的方法：定期執(zhí)行電化學阻抗譜（EIS)程序以產(chǎn)生關(guān)于工作電極的多組阻 抗相關(guān)數(shù)據(jù)；基于所述多組阻抗相關(guān)數(shù)據(jù)計算一個或多于一個的阻抗相關(guān)參數(shù)的值；隨時 間監(jiān)測所述值；并且基于所述值確定工作電極是否正發(fā)生靈敏度損失。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明的又一方面，一種傳感器系統(tǒng)包括具有多個獨立的工作電極、對電極 和參比電極的皮下傳感器或可植入傳感器以及與所述傳感器可操作地連接的傳感器電子 元件。所述傳感器電子元件進而包括配置為選擇性地對所述多個獨立的工作電極中的一個 或多于一個執(zhí)行電化學阻抗譜（EIS)程序以產(chǎn)生關(guān)于一個或多于一個工作電極的阻抗相 關(guān)數(shù)據(jù)的電路；配置為提供用于進行EIS程序的啟動刺激和停止刺激的可編程定序器；以 及配置為將所述傳感器電子元件可操作地連接至微控制器的微控制器接口。
【附圖說明】
[0026] 參考所附的附圖對本發(fā)明的實施方式作出詳細描述，其中，在圖中，相同的附圖標 記表示相同的部件。圖1至圖14C、圖16A、圖17、圖18、圖19、圖20、圖21A和圖21B與 W02009/026236中的附圖一致。這些附圖包括在本發(fā)明中以背景材料的形式幫助理解本發(fā) 明。
[0027] 圖1是皮下傳感器插入組件的透視圖和傳感器電子元件設備的框圖；
[0028] 圖2A舉例說明具有兩側(cè)的基底，第一側(cè)包括電極配置，第二側(cè)包括電路；
[0029] 圖2B舉例說明用于檢測傳感器輸出的電路的總框圖；
[0030] 圖3舉例說明傳感器電子元件設備和包括多個電極的傳感器的框圖；
[0031] 圖4舉例說明包括傳感器和傳感器電子元件設備的可選的布置；
[0032] 圖5舉例說明傳感器電極和施加于所述傳感器電極的電壓的電子框圖；
[0033] 圖6A舉例說明在穩(wěn)定時間范圍內(nèi)施加脈沖以減少穩(wěn)定時間范圍的方法；
[0034] 圖6B舉例說明穩(wěn)定傳感器的方法；
[0035] 圖6C舉例說明在穩(wěn)定傳感器的過程中反饋信息的利用；
[0036] 圖7舉例說明穩(wěn)定傳感器的作用；
[0037] 圖8A舉例說明傳感器電子元件設備以及傳感器的框圖，該框圖包括電壓產(chǎn)生設 備；
[0038] 圖8B舉例說明實施圖8A的布置的電壓產(chǎn)生設備；
[0039] 圖8C舉例說明產(chǎn)生兩個電壓值的電壓產(chǎn)生設備；
[0040] 圖8D舉例說明具有三個電壓產(chǎn)生系統(tǒng)的電壓產(chǎn)生設備；
[0041] 圖9A舉例說明包括用于產(chǎn)生電壓脈沖的微控制器的傳感器電子元件設備；
[0042] 圖9B舉例說明包括分析模塊的傳感器電子元件設備；
[0043] 圖10舉例說明包括水合電子元件的傳感器系統(tǒng)的框圖；
[0044] 圖11舉例說明包括幫助確定水合時間的機械開關(guān)的布置；
[0045] 圖12舉例說明檢測水合的方法；
[0046] 圖13A舉例說明使傳感器水合的方法；
[0047] 圖13B舉例說明檢驗傳感器水合的其他方法；
[0048] 圖14A、圖14B和圖14C舉例說明將傳感器水合與穩(wěn)定傳感器結(jié)合的方法；
[0049] 圖15A舉例說明響應周期性AC信號的施加的系統(tǒng)的基于EIS的分析；
[0050] 圖15B舉例說明用于電化學阻抗譜的已知的電路模型；
[0051] 圖16A舉例說明Nyquist曲線的實例,其中，對于所選擇的0.1 Hz至1000 Mhz的頻 率譜而言，AC電壓和DC電壓（DC偏壓）施加于工作電極；
[0052] 圖16B顯示帶有用于相對較低的頻率的直線擬合和在相對較高的頻率下接近實 阻抗值的截距的Nyquist曲線的另一實例；
[0053] 圖16C和圖16D分別顯示響應正弦曲線工作電勢的無限和有限葡萄糖傳感器；
[0054] 圖16E顯示幅值的Bode曲線；
[0055] 圖16F顯示相位的Bode曲線；
[0056] 圖17舉例說明隨傳感器年限改變的傳感器阻抗的Nyquist曲線；
[0057] 圖18舉例說明在穩(wěn)定傳感器和檢測傳感器年限方面應用EIS技術(shù)的方法；
[0058] 圖19舉例說明執(zhí)行EIS程序的進度表；
[0059] 圖20舉例說明使用EIS程序結(jié)合補救措施檢測和修復傳感器的方法；
[0060] 圖21A和圖21B舉例說明傳感器補救措施的實例；
[0061] 圖22顯示正常工作的傳感器的Nyquist曲線，其中，隨傳感器佩戴時間的推移，所 述Nyquist斜率逐漸增加并且截距逐漸減??；
[0062] 圖23A顯示來自兩個冗余工作電極的原始電流信號（Isig)以及IkHz下電極各自 的實阻抗；
[0063] 圖23B顯示圖23A的第一工作電極（WEl)的Nyquist曲線；
[0064] 圖23C顯示圖23A的第二工作電極（WE2)的Nyquist曲線；
[0065] 圖24舉例說明兩個冗余工作電極的信號下降的實例以及IkHz下電極各自的實阻 抗；
[0066] 圖25A舉例說明正常工作的葡萄糖傳感器在相對較高的頻率下的實阻抗，虛阻抗 以及相位的實質(zhì)葡萄糖獨立性；
[0067] 圖25B顯示在相對較低的頻率下實阻抗的不同葡萄糖依賴水平的示例性實例；
[0068] 圖25C顯示在相對較低的頻率下相位的不同葡萄糖依賴水平的示例性實例；
[0069] 圖26顯示由于在傳感器插入位點氧缺乏，隨葡萄糖傳感器靈敏度的損失時IkHz 實阻抗、IkHz虛阻抗以及相對較高的頻率相位的變化趨勢；
[0070] 圖27顯示在不同的葡萄糖濃度條件下用于體外模仿氧缺乏的Isig和相位；
[0071] 圖28A至圖28C顯示氧缺乏而導致靈敏度損失的帶有冗余工作電極WEl和WE2以 及電極的基于EIS的參數(shù)的實例；
[0072] 圖28D顯示圖28A至圖28C的實例中原始Isig中的EIS誘導的尖峰信號；
[0073] 圖29顯示由閉塞導致的氧缺乏而引起的靈敏度損失的實例；
[0074] 圖30A至圖30C顯示由于生物污染而導致靈敏度損失的冗余工作電極WEl