用于治療自閉癥的mGlu2/3拮抗劑的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于治療自閉癥的mGlu2/3拮抗劑
[0001] 概述
[0002] 本發(fā)明涉及一些化學(xué)化合物的新的醫(yī)藥用途和含有所述化合物的藥物組合物。本 發(fā)明涉及作為mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑用于治療ASD，尤其是自閉癥的化合物。在另一個(gè)方面 中，本發(fā)明涉及包含根據(jù)本發(fā)明的化合物和藥用載體的用于治療ASD的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0003] L-谷氨酸，作為CNS中最常見(jiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)，在大量生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。谷氨 酸依賴(lài)性刺激物受體分成兩個(gè)主要的類(lèi)別。第一個(gè)主要類(lèi)別形成配體控制的離子通道。代 謝型谷氨酸受體（mGluR)形成第二個(gè)主要類(lèi)別，而且還屬于G-蛋白偶聯(lián)受體家族。
[0004] 目前，已知這些mGluR有八個(gè)不同的成員，并且這些成員中的一些甚至還有亞型。 根據(jù)結(jié)構(gòu)參數(shù)，對(duì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)分子的合成的不同影響以及對(duì)低分子量化學(xué)化合物的不同 親和力，這八個(gè)受體可以細(xì)分成三個(gè)亞組：mGlul和mGlu5屬于I組，mGlu2和mGlu3屬于 Π 組，并且 mGlu4、mGlu6、mGlu7 和 mGlu8 屬于 III 組。
[0005] 已知屬于II組的代謝型谷氨酸受體的配體可用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神 經(jīng)障礙如精神病，精神分裂癥，重性抑郁癥和阿爾茨海默病。
[0006] 用于根據(jù)本發(fā)明的用途的優(yōu)選化合物是描述于以下文獻(xiàn)中的充當(dāng)mGlu2/3負(fù)變 構(gòu)調(diào)節(jié)劑的那些化合物：WO 01/290111，WO 01/290122, WO 02/0836523, WO 02/08 3 6 6 54, WO 03/0666235, TO 20 0 5/0 1 40 0 26, TO 2005/0401717, TO 2005/1237388, TO 20 06/08 4 6 349, WO 2006/0999721。，TO 2007/03943911，TO 2007/11033712和 WO 2008/119689 13。
[0007] 自閉癥譜系障礙（ASD)是一種臨床異質(zhì)性病癥，表征為社會(huì)化和語(yǔ)言方面的缺 陷。ASD包括廣泛范圍的異常，包括生來(lái)就不能夠組織情感關(guān)系，在相互的社會(huì)交互，口頭和 非口頭交流方面行為異常，對(duì)與刻板動(dòng)作和重復(fù)活動(dòng)相關(guān)的周?chē)h(huán)境興趣有限（Bourreau 等，2009)14。迄今的研宄表明可能涉及遺傳性素質(zhì)，但是也要考慮環(huán)境因素（Bourgeron， 2009) 15。對(duì)于ASD，目前沒(méi)有有效的生物/藥物治療。
[0008] 發(fā)明詳述
[0009] 術(shù)語(yǔ)"自閉癥譜系"和"自閉癥譜系障礙"概括了被分類(lèi)為廣泛性發(fā)育障礙 (pervasive developmental disorder)的病癥，其包括但不限于自閉癥，阿斯泊格綜合征 (Asperger syndrome)，待分類(lèi)的廣泛性發(fā)育障礙（pervasive developmental disorder not otherwise specified) (PDD-N0S)，童年瓦解性障礙（childhood disintegrative disorder)，雷特綜合征（Rett syndrome)和脆性X染色體綜合征（Fragile X)，尤其是自閉 癥。這些疾病典型地表征為社交缺陷，交流困難，刻板或重復(fù)行為和興趣以及認(rèn)知滯后。 [0010] 本說(shuō)明書(shū)中使用的一般性術(shù)語(yǔ)適用以下定義，而不管所述術(shù)語(yǔ)單獨(dú)出現(xiàn)還是與其 他基團(tuán)一起出現(xiàn)。
[0011] 除非另外限定，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬的技術(shù)領(lǐng)域中 的普通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。雖然可以使用與本文中所述的那些類(lèi)似或等效 的方法和材料來(lái)實(shí)施或測(cè)試本發(fā)明，以下描述合適的方法和材料。
[0012] 除非另外指明，本申請(qǐng)中使用的命名法是基于IUPAC系統(tǒng)命名法。
[0013] 術(shù)語(yǔ)"調(diào)節(jié)劑"是指與靶受體相互作用的分子。所述相互作用包括例如激動(dòng)、拮抗 或反向激動(dòng)活性。
[0014] 術(shù)語(yǔ)"變構(gòu)調(diào)節(jié)劑"是指在與激動(dòng)劑結(jié)合位點(diǎn)不同的位點(diǎn)（"變構(gòu)位點(diǎn)"）處與受 體結(jié)合的化合物。其誘發(fā)所述受體的構(gòu)象變化，這在存在內(nèi)源配體或激動(dòng)劑時(shí)改變受體的 激活。"正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑"增加激動(dòng)劑的親和力和/或活性，而"負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑"（NAM)降低激 動(dòng)劑對(duì)受體的活性和/或親和力（并且因此降低活性）。
[0015] 術(shù)語(yǔ)"Cp6-烷基"，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合，代表這樣的烴基，所述烴基可以是直 鏈的或支鏈的，具有單個(gè)或多個(gè)分支，其中烷基通常包括1至6個(gè)碳原子，例如，甲基（Me)， 乙基（Et)，丙基，異丙基（i-丙基），正丁基，i- 丁基（異丁基），2- 丁基（仲丁基），t- 丁 基（叔丁基），異戊基，2-乙基-丙基，1，2-二甲基-丙基等。特別的"(^_6-烷基"具有1至 4個(gè)碳原子。一個(gè)具體的基團(tuán)是CH 3。
[0016] 術(shù)語(yǔ)" ??素-CV6-烷基"或"(V6- ??代烷基"，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合，是指如本文 中所定義的Cp6-烷基，其被一個(gè)或多個(gè)鹵素，特別地1-5個(gè)鹵素，更特別的1-3個(gè)鹵素取代 ("鹵素-Cp 3-烷基")，具體的基團(tuán)具有1個(gè)鹵素或3個(gè)鹵素。特別的鹵素是氟（"氟-Cp6-烷 基"）。一個(gè)特別的" ??素-Cp6-烷基"是氟-Cp6-烷基，更特別地是CF3。
[0017] 術(shù)語(yǔ)"C2_6-烯基"是指直鏈或支鏈不飽和烴基，其具有2至6個(gè)碳原子，優(yōu)選地 具有2至4個(gè)碳原子，如乙烯基或丙烯基。
[0018] 術(shù)語(yǔ)"C2_6-烷氧基-(乙氧基）/ (r是1，2,3或4)是指經(jīng)由1至4 個(gè)-CH2-CH2-O-基團(tuán)結(jié)合的上述定義意義上的低級(jí)烷氧基殘基，例如2-甲氧基-乙氧基。
[0019] 術(shù)語(yǔ)"氨基"，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合，是指NH2。
[0020] 術(shù)語(yǔ)"氰基"，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合，是指N = C-(NC-)。
[0021] 術(shù)語(yǔ)"硝基"，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合，是指N02。
[0022] 術(shù)語(yǔ)"羥基"，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合，是指-OH。
[0023] 術(shù)語(yǔ)"鹵素"或"鹵"，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合，是指氯（C1)，碘（I)，氟（F)和溴 (Br)。特別的"鹵素"是Cl和F。具體是F。
[0024] 術(shù)語(yǔ)"芳基"，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合，是指這樣的芳香性碳環(huán)基，其包含6至14， 特別地6至10個(gè)碳原子并且具有至少一個(gè)芳環(huán)或多個(gè)稠環(huán)（在所述多個(gè)稠合環(huán)中至少有 一個(gè)環(huán)是芳族的）。"芳基"的實(shí)例包括芐基，二苯基，茚滿(mǎn)基，萘基，苯基（Ph)等。特別的 "芳基"是苯基。
[0025] 術(shù)語(yǔ)"雜芳基"，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合，是指這樣的芳香性碳環(huán)基，其具有單個(gè) 的4至8元環(huán)或者包含5至14個(gè)、特別是5至12個(gè)環(huán)原子并含有1、2或3個(gè)單獨(dú)地選自N、 0和S，特別是N和0的雜原子的多個(gè)稠合環(huán)，該基團(tuán)中至少一個(gè)雜環(huán)是芳香性的。"六元芳 香性雜環(huán)"是指含有1-3個(gè)氮或吡啶-N-氧化物的單個(gè)芳環(huán)。"雜芳基"的實(shí)例包括：苯并呋 喃基、苯并咪唑基、IH-苯并咪唑基、苯并卩惡嗪基、苯并Il惡唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯 并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、IH-吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、 異卩惡挫基、嗯挫基、吡嘆基、吡挫基（pyrazolyl)(吡挫基（pyrazyl))、lH-吡挫基、吡挫并 [I，5-a]吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、 6,7_二氫-5H-[1]氮茚基等。特別的"雜芳基"是吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基， 嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，噠嗪-2-基，噠嗪-3-基，噻唑-2-基，噻唑-5-基，和噻吩-2-基。
[0026] 術(shù)語(yǔ)"吡啶-N-氧化物"或"吡啶-1-氧化物"是指具有下式的化合物：
[0027]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑用于治療、預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥和/或延遲中樞神經(jīng)系統(tǒng) 病癥進(jìn)展的用途，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥由導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中過(guò)度的mGlu2/3受體激活 的神經(jīng)發(fā)育缺陷導(dǎo)致和/或能夠通過(guò)mGlu2/3受體激活的負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)修正。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥和/或延遲中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥 的進(jìn)展，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥由導(dǎo)致皮層和海馬中過(guò)度的mGlu2/3抑制的神經(jīng)發(fā)育缺陷 導(dǎo)致。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是自閉癥譜系 障礙。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是自閉癥。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述mGlu2/3負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑選自式 (I)和式（II)的化合物及其藥用鹽， 共T
E和J是N，G是C，并且L或M中的一個(gè)是N且另一個(gè)是CH ; 或L和G是N，E是C，并且J和M是CH ; 或J、G和L是N，E是C并且M是CH ; 或E和L是N，J和M是CH并且G是C ; A選自由以下組成的組：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧 啶-5-基、噠嗪-2-基、噠嗪-3-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、和噻吩-2-基，所述基因任選 被一至四個(gè)Ra取代； B選