胃滯留藥配制劑和遞送系統(tǒng)及其使用官能化碳酸鈣的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及使用官能化碳酸鈣的胃滯留藥配制劑和遞送系統(tǒng)及其制備方法。胃滯 留藥遞送系統(tǒng)即刻漂浮且可呈片劑、微型片劑、粒劑、膠囊劑或丸劑的形式。胃滯留藥遞送 系統(tǒng)意欲在胃中保持一段延長(zhǎng)且可預(yù)測(cè)的時(shí)間，遞送活性成分或非活性前驅(qū)體。即刻漂浮 在下文中是指在實(shí)際漂浮發(fā)生之前延遲時(shí)間為零。
【背景技術(shù)】
[0002] 相比于傳統(tǒng)劑型，胃滯留藥物遞送系統(tǒng)（GRDDS)經(jīng)設(shè)計(jì)以在胃中保持一段延長(zhǎng)且 可預(yù)測(cè)的時(shí)間周期。因此，藥用物質(zhì)的胃停留時(shí)間延長(zhǎng)且生物可用性得以改善。GRDDS對(duì)于 多種藥物有益，如其作用位點(diǎn)在胃中為局部的藥用物質(zhì)及在胃中或在小腸上部中展現(xiàn)出窄 吸收窗的藥物。此外，在腸道或結(jié)腸環(huán)境中降解的藥物以及在堿性pH值下可溶性差的藥用 物質(zhì)為受益于GRDDS的候選物。
[0003] 已提出實(shí)現(xiàn)胃滯留且避免不可預(yù)測(cè)的劑型胃排空的各種機(jī)制。這些方法包括：藥 物或藥物賦形劑的共投（影響胃能動(dòng)性模式且由此延遲胃排空過程）、磁性系統(tǒng)、粘膜粘著 系統(tǒng)、歸因于膨脹或展開的尺寸增加系統(tǒng)、漂浮于胃內(nèi)容物或沈積物上的密度控制系統(tǒng)，以 及組合系統(tǒng)。
[0004] Pawar等人（Gastroretentive dosage forms:A review with special emphasis on floating drug delivery systems. Drug Delivery. 2011 年2 月；18(2) :97-110.)將漂 浮藥物遞送系統(tǒng)（FDDS)視為關(guān)于GRDDS開發(fā)的配制劑及技術(shù)方面的一種容易且邏輯的方 法。FDDS為密度小于胃液密度（約1.004g/cm 3)的低密度系統(tǒng)。因此，劑型漂浮于胃內(nèi)容 物上且在釋放藥物的同時(shí)保留在胃中。
[0005] 自從Davis在1968年介紹了漂浮劑型的想法（US 3, 418, 999)，許多研宄團(tuán)隊(duì)發(fā) 明了制備FDDS的不同策略。通過引入低密度材料、通過膨脹或通過氣體產(chǎn)生及截留實(shí)現(xiàn)浮 選。由于密度小于整體的賦形劑向遞送裝置提供即刻漂浮，因此對(duì)其的使用對(duì)于配制劑開 發(fā)來說是非常有利的。
[0006] US 3, 976, 764揭示了一種即刻漂浮片劑，其具有涂有若干內(nèi)涂層的基于明膠的空 心球，其中治療活性成分被包含在內(nèi)涂層之一中。
[0007] DE 35 27 852 Al揭示了一種比密度低于1的藥物配制劑，其中在水中形成凝膠 的物質(zhì)與藥物活性成分及在室溫下為固體的脂肪/油混合。該凝膠形成物質(zhì)為纖維素衍生 物、葡聚糖衍生物或淀粉衍生物。
[0008] EP 0 338 861 A2提及一種具有延長(zhǎng)的胃滯留時(shí)間的抗酸組合物。
[0009] 諸如水滑石（Hydrotalcite)或采齊（Amalgate)的抗酸劑形成由外部固體相包圍 的固體核心，該外部固體相含有疏水性物質(zhì)，例如甘油與棕櫚酸或硬脂酸的酯、羥基化聚烯 烴及非離子乳化劑。
[0010] EP 0 717 988 Al提及一種膨脹模制件，其為具有網(wǎng)狀橫截面且表觀密度小于1 的擴(kuò)展結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)主要為耐酸聚合物化合物且另外含有至少輔助發(fā)泡劑和藥用物質(zhì)。因 為其橫截面中的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，所以該發(fā)明的膨脹模制件具有大量連續(xù)或不連續(xù)的微細(xì)內(nèi)孔。 所述耐酸聚合物化合物選自例如羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯或鄰苯二甲酸酯。
[0011] US 4, 451，260提及一種包含藥物活性成分的多層結(jié)構(gòu)，其中空氣被截留于該多層 結(jié)構(gòu)中，由此促進(jìn)漂浮。
[0012] US 4, 814, 179提及一種漂浮緩釋治療組合物。未壓縮緩釋片劑包含水膠體膠凝 劑、治療可接受的惰性油、經(jīng)選擇的治療劑和水。
[0013] 比重小于1的藥學(xué)惰性脂肪材料的存在降低了親水性且提高的劑型的浮力。
[0014] 最優(yōu)選漂浮片劑具有不同的相矛盾的特性。一方面，具有高孔隙率以漂浮在胃內(nèi) 容物上，另一方面具有足夠硬度以耐受胃蠕動(dòng)的損壞。此外，對(duì)漂浮有積極影響的高孔隙率 同時(shí)也具有缺點(diǎn)：尤其當(dāng)孔互連時(shí)，當(dāng)孔暴露于胃液時(shí)，水可進(jìn)入孔中且將其填充，且甚至 擴(kuò)散至孔的更深處。因此，固有密度將增大且由此減小了片劑的漂浮能力，且由此引起片劑 在隨后階段下沉，且承受因?yàn)橐阎獧C(jī)制（如蠕動(dòng)）而較早自胃中清除的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)有技術(shù)通 過在碳酸鹽存在下將酸包括進(jìn)其配制劑中來解決此問題。當(dāng)與水接觸時(shí)，酸釋放出〇) 2，且 通過此發(fā)泡機(jī)制，片劑保持漂浮。但其缺點(diǎn)是這類片劑溶解快得多，且由此抵消了在胃中的 長(zhǎng)停留時(shí)間。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明因而提供一種克服了目前存在的缺點(diǎn)的具有胃滯留性能的即刻漂浮配制 劑。
[0016] 本發(fā)明人令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，來自造紙工業(yè)的粒子可充當(dāng)具有高度多孔網(wǎng)絡(luò)的新藥 物賦形劑，該高度多孔網(wǎng)絡(luò)具有將粒子緊抓在一起的層狀表面結(jié)構(gòu)。由于其獨(dú)特性能，因此 官能化碳酸鈣（FCC)有希望用于制備FDDS。從而有可能將其配制成粒劑、丸劑、膠囊或?qū)⑵?壓制成相對(duì)密度小于一（也即小于l.〇〇〇g/cm 3)的片劑或微型片劑。
[0017] 胃滯留藥物遞送系統(tǒng)中包含的官能化天然和/或合成碳酸鈣（FCC)可由含天然研 磨碳酸鈣的礦物或由合成碳酸鈣（有時(shí)也稱為沉淀碳酸鈣）或由天然與合成碳酸鈣的摻合 物制備。本發(fā)明還包括制備該胃滯留配制劑及遞送系統(tǒng)的方法。
[0018] 即刻漂浮胃滯留遞送系統(tǒng)可選自片劑、微型片劑、粒劑或丸劑。另一種劑型為膠 囊。如已由其術(shù)語(yǔ)所表示，即刻漂浮在攝入之后立即漂浮在胃液的表面上。因此不需要啟 動(dòng)漂浮機(jī)制。即刻漂浮可溶性胃滯留遞送系統(tǒng)的密度低于胃液密度（約為I. 〇〇4g/cm3)。 由此，初始漂浮性能以及胃液中自胃滯留配制劑釋放藥物期間的漂浮性能被維持，直至胃 滯留配制劑完全溶解。這些漂浮性能通過將包含官能化碳酸鈣的礦物配制成包含至少一種 藥物活性成分或非活性前驅(qū)體、配制助劑和任選的其它添加劑（如成膜物質(zhì)、調(diào)味劑、潤(rùn)滑 劑、泡騰成分或著色劑）的即刻漂浮胃滯留配制劑而實(shí)現(xiàn)。合適的成分描述于現(xiàn)有技術(shù)中 且包含于普遍認(rèn)為安全（GRAS)的FDA食品添加劑清單中，但不限于此。
[0019] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種制造這類即刻漂浮和胃滯留配制劑以及其劑型的方法或 工藝。
[0020] 含官能化碳酸鈣的礦物連同至少一種活性成分或非活性前驅(qū)體連同?；鷦┩?過已知方法進(jìn)行干式或濕式?；?。粒劑在被包裝于藥袋或棒狀包（stick packs)中時(shí)可直 接定量給藥，或者任選地被壓制成片劑、微型片劑（也即直徑小于3mm的片劑）或密度低于 胃液密度的丸劑（例如密度低于l.OOOg/cm3)。另一種劑型還可以呈膠囊形式。
[0021] 本發(fā)明涉及一種即刻漂浮胃滯留藥物遞送系統(tǒng)及使用官能化碳酸鈣制造其的方 法。本發(fā)明的即刻漂浮胃滯留藥物遞送系統(tǒng)包含即刻漂浮組合物的配制劑。
[0022] 所述即刻漂浮胃滯留配制劑包含至少一種含官能化天然和/或合成碳酸鈣的礦 物及至少一種藥物活性成分及至少一種配制助劑，其中所述官能化天然或合成碳酸鈣為天 然或合成碳酸鈣與二氧化碳及一種或多種酸的反應(yīng)產(chǎn)物，其中該二氧化碳通過酸處理原位 形成和/或由外源供應(yīng)。
[0023] 含官能化天然或合成碳酸鈣的礦物的合適量基于組合物總量計(jì)在30wt%至 95wt%范圍內(nèi)。
[0024] 還可使用更低的量，然而當(dāng)制成配制劑時(shí)，浮力可能受影響，其方式為使得漂浮能 力即使未完全失去的話也會(huì)急劇降低。
[0025] 用于制備官能化碳酸鈣（FCC)的天然碳酸鈣源選自大理石、方解石、白堊、石灰石 和白云石和/或其混合物。
[0026] 在一種特定實(shí)施方案中，用于制備該官能化碳酸鈣的合成碳酸鈣為包含文石型、 球霰石型或方解石型礦物晶形的沉淀碳酸鈣（PCC)，尤其是棱柱形、菱面體形或偏三角面體 形PCC或其混合物。
[0027] 現(xiàn)在將進(jìn)一步描述用于制備官能化天然和/或合成碳酸鈣（FCC)的工藝。
[0028] 在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，天然或合成碳酸鈣在用一種或多種酸及二氧化碳處理之 前進(jìn)行研磨。研磨步驟可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何傳統(tǒng)研磨裝置（如研磨機(jī)）來進(jìn)行。
[0029] 在一種優(yōu)選工藝中，將經(jīng)細(xì)分（如研磨）或未細(xì)分的天然或合成碳酸鈣懸浮于水 中。優(yōu)選地，衆(zhòng)料具有基于衆(zhòng)料重量計(jì)1?1：-%至8〇￥1：-%、更優(yōu)選3￥1：-%至6〇￥1：-%且再更 優(yōu)選5wt_%至40wt_%范圍內(nèi)的天然或合成碳酸媽含量。
[0030] 在下一步驟中，向含有天然或合成碳酸鈣的水性懸浮液中添加酸。優(yōu)選地，該酸在 25°C下具有2. 5或小于2. 5的pKa。若在25°C下pKaS 0或小于0,則該酸優(yōu)選選自硫酸、 鹽酸或其混合物。若在25°C下pKaS 0至2. 5,則該酸或其金屬鹽優(yōu)選選自H2S03、HS04_M+、 H3P04、H2P04_M+或其混合物，其中M +可為N