用于腸道準(zhǔn)備的方法和試劑盒的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/679, 183 (2012年8月3日提交）和美國(guó)申請(qǐng) No. 13/708, 430 (2012年12月7日提交）的優(yōu)先權(quán)，它們通過(guò)引用整體合并于本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及在診斷、手術(shù)或治療操作前促進(jìn)胃腸道清洗的矯味試劑盒以及清洗胃 腸道的方法。尤其地，本發(fā)明使得胃腸道準(zhǔn)備組合物可口。
【背景技術(shù)】
[0004] 結(jié)直腸癌是世界上男女中第三最常見(jiàn)的癌癥。結(jié)直腸癌的早期發(fā)現(xiàn)大大地提高了 治愈的可能性。廣泛地認(rèn)為結(jié)腸鏡檢查是結(jié)直腸癌篩查的黃金標(biāo)準(zhǔn)。Rex等，Colorectal cancer prevention 2000:Screening recommendations of the American College of Gastroenterology. Am. T. Gastroenterol. 2000 ;95:868-877。結(jié)腸鏡檢查還經(jīng)常用于診斷 許多其它胃腸道疾病。
[0005] 盡管結(jié)腸鏡檢查有效，但是患者的依從性通常是個(gè)問(wèn)題，這主要是由于腸道準(zhǔn)備 操作，其中患者需要喝大體積的有異味的溶液。為了適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，結(jié)腸必須不含 有固體物。因此，在經(jīng)歷結(jié)腸鏡檢查之前，患者需要攝入腸道準(zhǔn)備溶液，以清空腸道。制劑 通常含有大量的聚乙二醇和電解質(zhì)（例如氯化鈉、碳酸氫鈉和/或氯化鉀）。必須口服大 量（例如4升）的這種咸的并且有異味的溶液，以清洗腸道。結(jié)腸鏡檢查接受者通常描述 腸道準(zhǔn)備過(guò)程為非常令人厭惡。美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)No. 20090053304。
[0006] 全部不完全操作中高達(dá)1/3的原因是不足的準(zhǔn)備，其阻礙高達(dá)10%的檢查，并且 消極地影響息肉和腺瘤檢查的比例。Technology Status Evaluation Report:Colonoscopy Preparation, Gastrointestinal Endoscopy, 2009, 69 (7) : 1201-1209。由于合適地清洗結(jié) 腸的重要性，對(duì)作為患者依從性的因素的溶液的適口性有提高的關(guān)注。The Pr印Is Worse Than The Procedure, Harvard Health Newsletters, Tan. I, 2010〇
[0007] 理想的腸道準(zhǔn)備是安全、有效并且患者可接受的，具有可忽略的不適。因?yàn)?聚乙二醇（PEG)溶液比其它準(zhǔn)備溶液更安全和更有效，它已經(jīng)被用作結(jié)腸鏡檢查所謂 的"黃金標(biāo)準(zhǔn)"。然而，盡管存在患者很好地耐受PEG溶液的事實(shí)，5%~15%的患者由 于差的適口性和/或大的體積而未完成準(zhǔn)備。Consensus Document on Bowel before colonoscopy. Gastrointestinal Endoscopy, 2006, 63 (7) : 894-909〇 已經(jīng)通過(guò)加入調(diào)味品 努力使得腸道準(zhǔn)備溶液更可口。例如，PEG溶液可用于多種調(diào)味品，例如櫻桃、柑橘類(lèi)漿果 (citrus-berry)、朽 1檬-萊姆酸橙（lemon-lime)、橙子和菠蘿中。已經(jīng)從諸如HaIfLyteIy' 和NuLYTELYk的胃腸道準(zhǔn)備溶液中去除了硫酸鹽，產(chǎn)生不那么咸的味道，以及不那么 刺鼻的"臭雞蛋"氣味。水、姜汁（ginger ale)、佳得樂(lè)（Gatorade)、CrystalLite和碳 水化合物-電解質(zhì)溶液也已經(jīng)用于改善這些溶液的味道。然而，調(diào)味包在咸度和總體味 道方面未顯著地改變適口性。此外，改善的味道未必等同于改善的耐受性。實(shí)際上，當(dāng)加 入調(diào)味添加劑時(shí)，必須特別注意避免改變制劑的容量滲透摩爾濃度（osmolarity)，或者 避免向制劑中加入可代謝成爆炸性氣體或改變吸收的水和鹽的量的物質(zhì)。RH Hawes等， Consensus Document on Bowel Preparation before Colonoscopy, Gastrointestinal Endoscopy, 2006, 63(7):894-909。
[0008] 因此，仍需要開(kāi)發(fā)以改善的耐受性及減小的副作用來(lái)實(shí)現(xiàn)有效的清洗的可口的腸 道準(zhǔn)備組合物。
[0009] 神秘果素（miraculin)是來(lái)自原產(chǎn)于西非的加納的神秘果植物（Richadella dulcifica或Synepalum dulcificum)的糖蛋白。雖然自身不甜，但是神秘果素具有改變食 物的酸味、不加入糖或人造甜味劑而嘗起來(lái)甜的效果。一個(gè)人在吃了漿果的果肉或者神秘 果素的凍干提取物在一個(gè)人的舌頭上溶解后，諸如檸檬和酸橙（lime)的酸性物質(zhì)嘗起來(lái) 是甜的。
[0010] 神秘果素通過(guò)使甜味受體更多地響應(yīng)于酸而非僅響應(yīng)于糖和其它甜味物質(zhì)而改 變對(duì)味道的感覺(jué)。RH Cagan, Chemostimulatory Protein:A New Type of Taste Stimul us,Science,181(94):32~5(1973 年 7 月 6 日）；Ravi Kant, Sweet Proteins-Potential Replacement for Artificial Low Calorie Sweeteners, Nutrition Tournal, 2005, 4:5〇 神秘果素還在包括咸味促味劑（tastant)的混合物中有效地引起甜味。Capitanio 等，Mixing Taste Illusions:The Effects of Miraculin on Binary and Trinary Mixtures, Tournal of Sensory Studies, 26 (2011) 54-61。然而，還報(bào)道了雖然神秘果使得 酸性食物嘗起來(lái)甜，但是它稍微地增強(qiáng)其它味道，例如咸的程度。參見(jiàn)Dulci Berry網(wǎng)站上 的神秘果研宄（2012)。
[0011] 本發(fā)明提供了矯味試劑盒和方法，以使用例如神秘果素或神秘漿果（miracle berry)，使得胃腸道準(zhǔn)備組合物可口。預(yù)期本發(fā)明的使用具有更好的患者依從性，導(dǎo)致完全 的腸道制劑的攝入，以及更清潔的結(jié)腸粘膜。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明提供了一種清洗患者的胃腸道的方法，包括以下步驟：(a)測(cè)定具有咸味 的胃腸道準(zhǔn)備組合物的PH，并且如果必要，調(diào)節(jié)pH到約3至約6. 4的范圍；(b)向患者提 供矯味物質(zhì)；以及（c)向患者口服給藥所述胃腸道準(zhǔn)備組合物，其中與未提供矯味物質(zhì)的 胃腸道準(zhǔn)備組合物的咸味相比，所述胃腸道準(zhǔn)備組合物的咸味降低至少約20 %、至少約 30%、至少約50%或至少約70%。可以在向患者提供矯味物質(zhì)的步驟之前或之后進(jìn)行測(cè)定 胃腸道準(zhǔn)備組合物的pH的步驟。期望的pH范圍可以為約4至約6. 4。期望的pH范圍可以 為約4. 5至約5。在一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，期望的pH為約4. 8。
[0013] 本發(fā)明還提供了用于促進(jìn)胃腸道清洗的矯味試劑盒。該試劑盒可包括預(yù)測(cè)量的至 少無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸以及矯味物質(zhì)，例如神秘果、神秘果素或其它含神秘果素的物質(zhì)。該試劑 盒可以含有或不含有調(diào)味包。該試劑盒可以包括兩個(gè)或更多個(gè)容器、包裝或分配器，以及用 于準(zhǔn)備和給藥的使用說(shuō)明。該試劑盒可以與任何胃腸道準(zhǔn)備組合物一起使用。
[0014] 例如，本發(fā)明提供了用于清洗腸道（例如結(jié)腸）的矯味試劑盒及方法。本發(fā)明的 胃腸道準(zhǔn)備組合物可以是腸道準(zhǔn)備溶液。
[0015] 可以在對(duì)患者進(jìn)行診斷、治療和/或手術(shù)操作之前進(jìn)行胃腸道的清洗。例如，在內(nèi) 窺鏡檢查（例如結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查和虛擬結(jié)腸鏡檢查）之前進(jìn)行胃腸道清洗?？?以在鋇灌腸檢查、膠囊內(nèi)窺鏡檢查、結(jié)腸手術(shù)或胃腸道手術(shù)之前進(jìn)行胃腸道清洗。
[0016] 矯味物質(zhì)的非限制性實(shí)例包括祝馬?。╰haumatin)、莫內(nèi)林（monellin)、馬檳榔 (mabinlin)、布拉齊因（brazzein)、潘塔亭（pentadin)、仙茅素（curculin)、neuculin、神 秘果素及它們的混合物?？梢砸阅z囊、片劑、丸劑（pill)、顆粒劑、粉末、微丸劑（pellet)、 固體混合物、溶液、分散體、乳劑、糊劑、提取物或來(lái)自天然來(lái)源的分離物的形式提供所述矯 味物質(zhì)。
[0017] 矯味物質(zhì)可為酸味矯味劑，例如神秘果素?？梢砸匀魏魏线m的形式提供神秘果素， 例如神秘果、神秘果的果肉、神秘果顆粒劑、神秘漿果、神秘漿果提取物、神秘漿果片劑、神 秘果片劑、或者由轉(zhuǎn)基因的生物產(chǎn)生的神秘果素。
[0018] 可以在胃腸道準(zhǔn)備組合物給藥之前約1分鐘至約2小時(shí)、約5分鐘至約1小時(shí)、約 5分鐘至約30分鐘、約1分鐘至約5分鐘或約10分鐘至約15分鐘，向患者提供矯味物質(zhì)。
[0019] 可以通過(guò)至少無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸來(lái)調(diào)節(jié)胃腸道準(zhǔn)備組合物的pH。例如，酸包括但不 限于檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、磷酸、蘋(píng)果酸、琥珀酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸或它們