一種具有降糖降脂作用的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種組合物，具體涉及一種由杜仲葉、杜仲雄花及肉桂組成的同時(shí)具 有降糖降脂協(xié)同增效作用的組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種因體內(nèi)胰島素絕對(duì)或者相對(duì)不足所導(dǎo)致的一系列臨床綜合癥，是最 常見(jiàn)的慢性病之一 [1]。不同類(lèi)型的糖尿病都會(huì)導(dǎo)致胰腺中的0細(xì)胞不能產(chǎn)生足量的胰島 素以降低血糖的濃度，導(dǎo)致高血糖癥的發(fā)生。隨著人們生活水平的提高，人口老齡化以及肥 胖發(fā)生率的增加，糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF)的數(shù)據(jù)，全 世界有超過(guò)2. 85億的人口患有糖尿病，這一數(shù)字到2030年將飆升到4. 35億。糖尿病影響 到世界總成人人口的7%，中國(guó)的糖尿病患者人數(shù)居全球第二位。當(dāng)體內(nèi)血糖值超過(guò)正常水 平時(shí)就會(huì)形成高血糖癥，患高血糖癥的人數(shù)更多，高血糖癥很可能是糖尿病的前期，需要及 早治療。目前糖尿病及高血糖癥患病人群越來(lái)越年輕，甚至出現(xiàn)兒童糖尿病。
[0003] 目前國(guó)內(nèi)外對(duì)糖尿病的治療主要采用胰島素、雙胍類(lèi)、磺酰脲類(lèi)等化學(xué)藥物，但這 些藥物副作用較大，包括損傷臟器，心血管和消化道等不良反應(yīng)。糖尿病和高血糖癥患者急 需高效穩(wěn)定且毒副作用小的降糖新藥。
[0004] 憐酸烯醇丙酮酸羧激酶（Phosphoenolpyruvate carboxykinase，簡(jiǎn)稱(chēng) PEPCK)和 葡萄糖激酶（Glucokinase，簡(jiǎn)稱(chēng)GCK)是肝臟中調(diào)節(jié)糖代謝的關(guān)鍵酶[2]。PEPCK催化草酰 乙酸轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿嵯┐际奖岷投趸肌Ｔ谔钱惿饔弥?，此酶與丙酮酸羧化酶一起構(gòu) 成了從丙酮酸轉(zhuǎn)化為磷酸烯醇丙酮酸的迂回步驟。PEPCK是糖異生的限速酶，受糖皮質(zhì)激 素和胰島素的雙重調(diào)節(jié)，胰島素抑制其轉(zhuǎn)錄而糖皮質(zhì)激素促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄；PEPCK活性的降低 可使肝糖異生途徑受抑制，血糖生成減少 [3]。GCK是肝糖代謝的關(guān)鍵酶，催化葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)?6_磷酸葡萄糖，此反應(yīng)是葡萄糖代謝的第一步反應(yīng)，主要存在于肝細(xì)胞和胰腺P細(xì)胞，促 進(jìn)葡萄糖代謝和胰島素分泌，有效控制體內(nèi)的血糖平衡。GCK受胰島素調(diào)節(jié)，活性增加可使 葡萄糖利用增加，其效應(yīng)是降低升高的血糖 [4]。
[0005] 高脂血癥是一種全身性疾病，指血中膽固醇（TC)和/或甘油三酯（TG)過(guò)高或高 密度脂蛋白膽固醇（HDL-C)過(guò)低，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱(chēng)之為血脂異常。大量的流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)，高 脂血癥是動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病和腦血管病發(fā)病的最重要危險(xiǎn)因子，高脂血癥也與高血壓、 糖尿病有關(guān)。高脂血癥還可導(dǎo)致脂肪肝、肝硬化、胰腺炎、眼底出血、失明、周?chē)芗膊?、?尿酸血癥等 [5]。降脂藥可降低這些疾病的發(fā)生率和死亡率，對(duì)心腦血管疾病的防治產(chǎn)生積 極、深遠(yuǎn)的影響。目前臨床應(yīng)用的降脂藥物按其降脂機(jī)理和化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為他汀類(lèi)，貝特 類(lèi)，煙酸類(lèi)，多烯類(lèi)，膽酸鰲合劑類(lèi)，中藥類(lèi)等；但現(xiàn)有的降脂藥物存在著療效不佳、毒副作 用較大、費(fèi)用高等問(wèn)題，因此開(kāi)發(fā)新的安全有效的降脂藥物顯得非常必要 [6]。
[0006] 杜仲為杜仲科杜仲屬(及/cos^ia Whoiofes O/irer)植物，是我國(guó)特有經(jīng)濟(jì)樹(shù)種和 珍貴藥材。因杜仲皮生長(zhǎng)緩慢且皮剝樹(shù)死，而杜仲葉易得，近年來(lái)有研究表明杜仲葉中的 化學(xué)成分與皮相似，因此常以葉代皮來(lái)研究其藥用價(jià)值 [7]。根據(jù)衛(wèi)生部公布的藥品食品名 單，杜仲葉既是食品又是藥品，可用于制備藥品、保健品或食品（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)[2002]51號(hào)）。 傳統(tǒng)中醫(yī)藥中杜仲葉有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨之功效，現(xiàn)代醫(yī)藥研究表明，杜仲葉有降低血壓、提 高免疫、補(bǔ)腎強(qiáng)筋、降血糖降血脂等作用 [8_11]。研究表明，杜仲葉降血糖作用是通過(guò)增加糖 代謝酶（GCK)活性，抑制糖異生酶（葡萄糖-6-磷酸酶和PEPCK)活性；降脂作用是通過(guò)抑 制肝細(xì)胞合成膽固醇過(guò)程中的限速酶HMG-CoA還原酶以及酰基輔酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶 (ACAT)的活性 [9]。
[0007] 杜仲為雌雄異株樹(shù)種，其中雄株占40%~60%。杜仲雄花的花粉量大，采集容易，是 我國(guó)十分珍貴的藥用花粉資源?，F(xiàn)代醫(yī)藥研究表明，杜仲雄花具有鎮(zhèn)靜催眠，降血脂、抗疲 勞、增強(qiáng)免疫力等功效 [12_13]。
[0008] 肉桂（Cbaez CY/zaaffiofli)為樟科植物肉桂樹(shù)cassia /￥<957)的干樹(shù) 皮，性味辛、甘、熱，歸腎、脾、心、肝經(jīng)，具有補(bǔ)火助陽(yáng)、散寒止痛、溫經(jīng)通陽(yáng)的功效，是陰陽(yáng)兩 虛階段特別是陽(yáng)虛階段經(jīng)常使用的中藥。根據(jù)衛(wèi)生部公布的藥品食品名單，肉桂既是食品 又是藥品，可用于制備藥品、保健品或食品（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)[2002]51號(hào)）。近年來(lái)不少研究發(fā)現(xiàn) 肉桂有降血糖降血脂的作用 [1446]。研究表明肉桂的主要活性化學(xué)成分具有修復(fù)胰島細(xì)胞， 提高抗氧化能力，并且能通過(guò)抑制一氧化氮合成酶（iNOS)、核因子活化B細(xì)胞K輕鏈增強(qiáng) 子（NF-kB)活性降低細(xì)胞毒性[17]。
[0009] 針對(duì)高血脂高血糖的治療，化學(xué)藥物會(huì)產(chǎn)生不同程度的毒副作用，停藥后易復(fù)發(fā)。 療效較好的天然植物保健品或藥物被大量研制出來(lái)，但這些保健品或藥物只注重某一單一 的疾病，且許多降糖、降脂效果不肯定和/或有毒副反應(yīng)，并且高血脂高血糖往往會(huì)在一個(gè) 患者中同時(shí)出現(xiàn)，所以開(kāi)發(fā)出一種高效安全且同時(shí)具有降糖降脂作用的天然植物組合物的 藥物或保健品有著廣闊的市場(chǎng)需求。
[0010] 我國(guó)中醫(yī)理論講究中藥復(fù)方的應(yīng)用，藥物配伍后的療效比單藥單獨(dú)使用時(shí)效果更 好，表現(xiàn)出協(xié)同作用。具有協(xié)同增效作用的中藥復(fù)方補(bǔ)充了單藥的用藥單一、療效不強(qiáng)的缺 點(diǎn)，通過(guò)配伍可以提高臨床療效。中藥組合物是否具有增效協(xié)同作用，對(duì)于中藥組合復(fù)方具 有重要意義。
[0011] 斑馬魚(yú)是一種常見(jiàn)的熱帶魚(yú)，由于飼育容易、胚胎透明、體外受精、突變種多、遺傳 學(xué)工具成熟等諸多優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)已成為新藥研發(fā)的新興模式動(dòng)物 [18_2°]。由于斑馬魚(yú)基因與 人類(lèi)基因的相似度達(dá)到87%，這意味著在其身上做藥物實(shí)驗(yàn)所得到的結(jié)果在多數(shù)情況下也 適用于人體[21_22]。
[0012] 斑馬魚(yú)血糖的調(diào)節(jié)機(jī)制與哺乳類(lèi)動(dòng)物類(lèi)似，均受到胰島素和胰高血糖素等激素調(diào) 節(jié)。斑馬魚(yú)成魚(yú)高血糖模型是利用葡萄糖誘導(dǎo)斑馬魚(yú)產(chǎn)生高血糖，利用人用血糖儀進(jìn)行血 糖檢測(cè)，其建模機(jī)制與人類(lèi)高糖飲食導(dǎo)致的糖尿病致病機(jī)制類(lèi)似，其檢測(cè)方法與人類(lèi)血糖 檢測(cè)方法相同，說(shuō)明斑馬魚(yú)高血糖模型能很好的模擬人類(lèi)的糖尿病 [23_24]。此外，使用臨床 上常用的降糖藥物，例如二甲雙胍、格列吡嗪和阿卡波糖等，作用于斑馬魚(yú)高血糖模型，有 顯著的降血糖效果，與臨床降糖藥效結(jié)果一致，進(jìn)一步說(shuō)明斑馬魚(yú)高血糖模型能廣泛應(yīng)用 于降糖藥物的篩選與評(píng)價(jià)。
[0013] 用標(biāo)準(zhǔn)化的高脂肪食物喂食斑馬魚(yú)，可以使斑馬魚(yú)血液中的脂肪含量快速升高， 從而建立斑馬魚(yú)高脂血癥模型。利用斑馬魚(yú)高脂血癥模型，結(jié)合脂肪染色與斑馬魚(yú)尾部血 管脂肪染色定量分析可以對(duì)藥物的體內(nèi)降血脂效果進(jìn)行快速、可靠的評(píng)價(jià) [25]。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明的目的在于提供一種治療效果確切、毒副作用小、服用安全可靠具有降糖 降脂協(xié)同增效作用的組合物，可用于制備藥物和保健品。本組合物組方獨(dú)特，具有降糖降脂 協(xié)同增效作用，為植物藥同時(shí)能夠降低血糖和血脂開(kāi)辟了一條新途徑。
[0015] 本發(fā)明的降糖降脂的組合物，具體涉及由杜仲葉、杜仲雄花及肉桂組成。
[0016] 重量配比組成為：杜仲葉50~150份、杜仲雄花5~25份、肉桂5~50份。
[0017] 重量配比優(yōu)選組成為：杜仲葉55~100份、杜仲雄花5~10份、肉桂5~25份。
[0018] 重量配比最優(yōu)選組成為：杜仲葉80份、杜仲雄花8份、肉桂8份。
[0019] 可以將本發(fā)明組合物原料研成粉末混合使用；也可以對(duì)原料活性成分進(jìn)行提取， 提取溶媒可以用以下數(shù)種溶媒中的一種或幾種的組合：水、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、甲 醇等溶劑，用以上溶媒在〇~l〇〇°C下提取1次或1次以上，合并提取液，這些不能用于限制 本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0020] 本發(fā)明降糖降脂組合物的制備方法，可以采用以下方法進(jìn)行制備，或者采用其他 方法制備。
[0021] 按配方取杜仲葉,加0~95%乙醇水溶液提取2次，每次f 4小時(shí)，第一次加0~ 95%乙醇水溶液提取所加的溶劑量是藥材重量的1(T30倍的量，第二次加的溶劑是藥材重 量的5~25倍，合并提取液，濾過(guò)，減壓濃縮，干燥。
[0022] 按配方取杜仲雄花，加提取2次，每次f 4小時(shí)，第一次加0~95%乙醇水溶液提 取所加的溶劑量是藥材重量的1(T30倍的量，第二次加的溶劑是藥材重量的1(T25倍，合并 提取液，濾過(guò)，減壓濃縮，干燥。
[0023] 按配方取肉桂，加水提取2次，每次1~4小時(shí)，第一次加水提取所加的水量是藥材 重量的5~20倍的水量，第二次加的水量是藥材重量的5~15倍，合并提取液，濾過(guò)，減壓濃 縮、干燥。
[0024] 將上述三種單方提取干燥物粉碎，過(guò)100目篩，混合均勻，最后按常規(guī)方法制成散 劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、袋泡茶速溶茶、水飲品或口服液等，這些均不能用于限制本 發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0025] 本發(fā)明的原料藥及活性成分提取物可以加入常規(guī)輔料，如預(yù)膠