坎地沙坦酯組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有特定粒徑范圍的坎地沙坦酯顆粒及其組合物，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 坎地沙坦醋（Candesartancilexitil)，化學(xué)名為：（±) _1_[[(環(huán)己氧代）羰基] 氧代]乙基-2-乙氧基-1-[ [2' - (1H-四氮唑基-5) -[1，1' -聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-IH-苯 并咪唑-7-羧酸酯；是坎地沙坦的前藥，在體內(nèi)水解為坎地沙坦；坎地沙坦為選擇性血管緊 張素II受體拮抗劑，可降低末梢血管阻力，具有降壓作用；不影響緩激肽降解，且對(duì)有腦血 管障礙的原發(fā)性高血壓的腦血流量無(wú)影響；可用于治療高血壓等疾病。
[0003] 坎地沙坦酯在水中溶解度較低，在體內(nèi)的吸收和分布較慢，生物利用度相對(duì)較低， 這給獲得較高的生物利用度的制劑帶來(lái)了較大障礙。專(zhuān)利CN93100008. 4通過(guò)加入低熔點(diǎn) 油性化合物，與坎地沙坦酯充分混合，并包裹坎地沙坦酯形成可壓的疏水層，避免其在制粒 和壓片過(guò)程中，高壓磨擦等所產(chǎn)生熱量及輔料中的微量水對(duì)坎地沙坦酯的分解。專(zhuān)利申請(qǐng) CN200910082253. 7通過(guò)坎地沙坦酯與藥學(xué)上可接受的輔料制成固體分散體來(lái)制備制劑； CN201080036296. 2,CN201110065861. 4 和CN201010242672. 5 等使用坎地沙坦酯或與輔 料制備成納米顆粒脂質(zhì)體或者微乳來(lái)制備坎地沙坦酯的制劑。這些坎地沙坦酯的固體制 劑，存在如需要使用特殊增溶劑，對(duì)原料需要進(jìn)行超微細(xì)粉，使用的坎地沙坦酯的粒徑極小 (納米級(jí)）等缺點(diǎn)，因此，需要研宄坎地沙坦酯的性質(zhì)，尋找適于制劑的且易于獲得的合適 的粒徑范圍，使能夠獲得較高生物利用度的制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 發(fā)明概述
[0005] 第一方面提供了一種有特定粒徑范圍的坎地沙坦酯顆粒。
[0006] 第二方面提供了這種有特定粒徑范圍的坎地沙坦酯顆粒的制備方法。
[0007] 第三方面提供了 一種由特定粒徑范圍的坎地沙坦酯顆粒制備的組合物。
[0008] 第四方面提供了這種由有特定粒徑范圍的坎地沙坦酯顆粒制備的組合物的制備 方法。
[0009] 術(shù)語(yǔ)定義
[0010] D90指累計(jì)粒度分布數(shù)達(dá)到90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑，也可以用D0. 9表示。
[0011] 發(fā)明詳述
[0012] 一方面，本發(fā)明提供了一種具有特定粒徑范圍的適于制備制劑的坎地沙坦酯顆 粒，此特定粒徑范圍坎地沙坦酯顆粒能夠使其制劑組合物具有良好的溶出。
[0013] 發(fā)明人通過(guò)研宄篩選發(fā)現(xiàn)，活性成分坎地沙坦酯的粒徑范圍對(duì)其制劑組合物的溶 出具有直接影響，累計(jì)粒度分布數(shù)達(dá)到90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑（D90)少于16ym的坎地沙 坦酯顆粒有利于制備具有較好溶出的制劑組合物。同時(shí)，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)累計(jì)粒度分布數(shù)達(dá)到 90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑（D90)高于Ilym的坎地沙坦酯顆粒，有利于制備具有較好溶出的制 劑組合物。經(jīng)過(guò)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)累計(jì)粒度分布數(shù)達(dá)到90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑（D90)少于16ym且 累計(jì)粒度分布數(shù)達(dá)到90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑（D90)高于Ilym的坎地沙坦酯顆粒，即粒徑范 圍符合11ym〈D90〈16ym的坎地沙坦顆粒酯，有利于制備具有較好溶出的制劑組合物。
[0014] 因此，一方面，在這里提供了一種累計(jì)粒度分布數(shù)達(dá)到90 %時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑 (D90)少于16ym且累計(jì)粒度分布數(shù)達(dá)到90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑（D90)高于11ym的坎地沙 坦酯顆粒。
[0015] 第二方面提供了這種累計(jì)粒度分布數(shù)達(dá)到90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑（D90)少于16ym 且累計(jì)粒度分布數(shù)達(dá)到90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑（D90)高于11ym的坎地沙坦酯顆粒的制備方 法，其包括：將坎地沙坦酯加熱回流溶于含丙酮的溶劑中，控制攪拌速度為VI，加入水；加 畢，在攪拌速度為V2條件下降溫和保溫?cái)嚢?，然后除去溶劑，得到產(chǎn)物。
[0016] 所述含丙酮的溶劑可以含有水或者不含水。在一些實(shí)施方案中，含丙酮的溶劑中 丙酮與水的質(zhì)量比為10:1-15:1。在一些實(shí)施方案中，含丙酮的溶劑中丙酮與水的質(zhì)量比為 12:1-15:1。
[0017] 丙酮與坎地沙坦酯的質(zhì)量比為3:1-5:1。
[0018] 加入水時(shí)，加入的水的質(zhì)量與坎地沙坦酯的質(zhì)量比為1. 2:1-2. 5:1。加入水所用時(shí) 間為0. 5小時(shí)-1. 5小時(shí)。
[0019] 所述降溫是指將溫度降低至10°C-零下10°C。在一些實(shí)施方案中，溫度降低至 5°C-零下 5°C。
[0020] 所述保溫?cái)嚢璧臅r(shí)間為2小時(shí)-8小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，保溫?cái)嚢璧臅r(shí)間為3 小時(shí)-5小時(shí)。
[0021] 所述攪拌速度Vl為350rpm(轉(zhuǎn)/分鐘）-450rpm。在一些實(shí)施方案中，所述攪拌速 度Vl為 390rpm-410rpm。
[0022] 所述攪拌速度V2為350rpm(轉(zhuǎn)/分鐘）-450rpm。在一些實(shí)施方案中，所述攪拌速 度V2 為 390rpm-410rpm。
[0023] 在一些實(shí)施方案中，所述坎地沙坦酯顆粒的制備方法包括：將坎地沙坦酯加熱回 流溶于含丙酮的溶劑中，控制攪拌速度為390rpm-410rpm，在0. 5小時(shí)-1. 5小時(shí)內(nèi)加入水； 然后以390rpm-41〇rpm的速度攪拌降溫，降溫至-5°C _5°C，保溫?cái)嚢?小時(shí)-5小時(shí)，除去溶 劑，得到產(chǎn)物；其中，丙酮與坎地沙坦酯的質(zhì)量比為3:1-5:1，含丙酮的溶劑中丙酮與水的 質(zhì)量比為10:1-15:1 ;加入水時(shí)，加入的水的質(zhì)量與坎地沙坦酯的質(zhì)量比為1. 2:1-1. 5:1。
[0024] 第三方面，本發(fā)明提供了一種坎地沙坦酯的組合物，其由累計(jì)粒度分布數(shù)達(dá)到 90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑（D90)少于16ym且累計(jì)粒度分布數(shù)達(dá)到90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑（D90) 高于11ym的坎地沙坦酯顆粒和藥學(xué)上可接受的輔料組合制備得到。
[0025] 所述坎地沙坦酯的組合物包括：累計(jì)粒度分布數(shù)達(dá)到90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑（D90) 少于16ym且高于Ilym的坎地沙坦酯顆粒為活性成分，和藥學(xué)上可接受的填充劑，粘合 劑，崩解劑，潤(rùn)滑劑。
[0026] 在一些實(shí)施方式中，所述坎地沙坦酯的組合物包括：累計(jì)粒度分布數(shù)達(dá)到90%時(shí) 所對(duì)應(yīng)的粒徑（D90)少于16ym且高于11ym的坎地沙坦酯顆粒1份-20份為活性成分， 和藥學(xué)上可接受的填充劑，粘合劑，崩解劑，潤(rùn)滑劑。
[0027] 在一些實(shí)施方案中，所述坎地沙坦酯的組合物包括：累計(jì)粒度分布數(shù)達(dá)到90%時(shí) 所對(duì)應(yīng)的粒徑（D90)小于16ym且高于11ym的坎地沙坦酯顆粒1份-20份為活性成分， 填充劑65份-80份，粘合劑1份-20份，崩解劑1份-10份和潤(rùn)滑劑1份-5份。
[0028] 所述填充劑選自：乳糖，一水乳糖，蔗糖，葡萄糖，葡聚糖，甘露醇，山梨糖醇；玉米 淀粉，馬鈴薯淀粉，預(yù)膠化淀粉，糊精；羥丙基纖維素，微晶纖維素；阿拉伯樹(shù)膠；硅酸鋁，硅 酸鈣，硅酸鋁鎂，磷酸氫鈣，碳酸鈣，磷酸鈣，硫酸鈣，或其組合。
[0029] 在一些實(shí)施方案中，所述填充劑為一水乳糖，玉米淀粉，預(yù)膠化淀粉，或其組合。 [0030] 所述粘合劑可為與填充劑相同的化合物，或者所述粘合劑為羥丙基纖維素，羥丙 甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，或其組合。
[0031] 在一些實(shí)施方案中，所述粘合劑包括羥丙基纖維素，聚乙二醇，或其組合。
[0032] 所述崩解劑為低取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素，羧曱基纖維素鈣，交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉，羧甲基淀粉，羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，或其組合。
[0033] 在一些實(shí)施方案中，所述崩解劑為羧曱基纖維素鈣，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，或其組 合。
[0034] 所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，滑石粉，硅膠，十二烷基硫酸鈉，十二 烷基硫酸鎂，蜂蠟，鯨蠟，硼酸，硫酸鈉，富馬酸，己二酸，硅酸酐，硅酸水合物，或其組合。
[0035] 在一些實(shí)施方案中，所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉， 或其組合。在一些實(shí)施方案中，所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
[0036] 在一些實(shí)施方案中，所述坎地沙坦酯的組合物包括：累計(jì)粒度分布數(shù)達(dá)到90%時(shí) 所對(duì)應(yīng)的粒徑（D90)小于16ym且高于11ym的坎地沙坦酯顆粒1份-20份為活性成分， 填充劑65份-80份，粘合劑1份-20份，崩解劑1份-10份和潤(rùn)滑劑1份-5份；其中，所述 填充劑為一水乳糖，玉米淀粉，預(yù)膠化淀粉，或其組合；所述粘合劑為羥丙基纖維素，聚乙二 醇，或其組合；所述崩解劑為羧曱基纖維素鈣，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，或其組合；所述潤(rùn)滑 劑為硬脂酸鎂。
[0037] 所述坎地沙坦酯的組合物還可以包括藥學(xué)上可接受的乳化劑，矯味劑等。
[0038] 所述乳化劑為陰離子表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉或者硬脂酸鈣；陽(yáng)離子表面 活性劑，如氯化苯甲烴銨；非離子表面活性劑，如聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯失水山梨糖醇 脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯；膠質(zhì)粘土，蜂膠；或金屬氫氧化物，如氫氧化鎂