用于copd、哮喘治療的吸入藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于呼吸道疾病治療的藥物組合物，更進(jìn)一步涉及一種治療支氣管哮 喘、慢性阻塞性肺?。–OPD)的藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 哮喘是一種常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病，據(jù)WHO(世界衛(wèi)生組織）統(tǒng)計(jì)，全球哮喘病的 患者高達(dá)2. 75億人。發(fā)達(dá)國家約有10%人口受此困擾，我國目前哮喘病的發(fā)病率為1%， 兒童發(fā)病率約為3-5%，較10年前有明顯增加。隨著全球范圍內(nèi)的空氣污染和環(huán)境惡化，哮 喘癥的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)，已成為威脅公眾健康的一種主要的慢性疾病，每年有 超過18萬人死于哮喘。目前防治哮喘的常用藥物主要分為兩大類：一是抗炎藥物，二是支 氣管擴(kuò)張劑。而抗炎藥物主要包括：糖皮質(zhì)激素類、抗白三烯藥物以及炎癥介質(zhì)阻斷劑等。 支氣管擴(kuò)張劑主要有0 2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、M膽堿受體阻滯劑、茶堿類藥物等。
[0003] 慢性阻塞性肺?。–hronicobstructivePulmonaryDisease，C0PD)是指一種不 完全可逆的氣流受限為特征的疾病，氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，多與肺部對(duì)有害顆粒及氣體 的異常炎癥反應(yīng)相關(guān)。coro是一種慢性的、長(zhǎng)期的疾病過程，其特征為不可逆轉(zhuǎn)的1秒鐘用 力呼氣量（FEVI)降低、呼吸困難和其他呼吸道癥狀的表現(xiàn)加重、進(jìn)行性的健康狀況損壞。 具體包括慢性支氣管炎和肺氣腫兩種疾病。coro位居當(dāng)前全球發(fā)病率的第十二位和死因的 第四位。據(jù)估計(jì)，到2020年，COPD將僅次于冠心病和腦血管疾病而成為全世界第五位致殘 和第三位致死的疾病。目前臨床用于治療coro的藥物主要是減輕疾病癥狀，還沒有一種能 延緩肺功能下降或呼吸道阻塞的藥物出現(xiàn)。
[0004]目前治療coro的藥物主要包括吸入性皮質(zhì)激素（Ics)、短效和長(zhǎng)效的e2-受體激 動(dòng)劑（SABA，LABA)、M-受體拮抗劑（LAM)、磷酸二酯酶IV抑制劑（茶堿、西洛斯特、羅氟司 特）以及LABA和LAM組成的固定劑量復(fù)方制劑等。其中，抗膽堿藥（M-受體拮抗劑）能 夠阻斷人體膽堿能（迷走）神經(jīng)釋放乙酰膽堿引起的支氣管平滑肌痙攣和薪液分泌增多， 被各國學(xué)者公認(rèn)為治療COPD的一線用藥，近年來有證據(jù)顯示抗膽堿藥已成為coro病人治 療的首選用藥物。糖皮質(zhì)激素是最有效的抗變態(tài)反應(yīng)炎癥的藥物，可明顯抑制氣道炎癥，主 要用于減少中至重度慢性阻塞性肺病患者的疾病惡化，但長(zhǎng)期使用副作用較大。0 2-受體 激動(dòng)劑與氣道平滑肌內(nèi)的0 2受體特異性結(jié)合并激活該受體，可松弛氣道平滑肌，降低氣 道阻力。
[0005] 噻托溴按（TiotropiumBromide)是由德國勃林格殷格翰公司開發(fā)的一個(gè)新型的 治療慢性阻塞性肺病的吸入型支氣管擴(kuò)張藥物，其通過與M3受體結(jié)合阻滯乙酰膽堿的作 用從而緩解支氣管平滑肌的痙攣，吸入一次可療效持續(xù)24小時(shí)以上，是第一個(gè)以一日1次 吸入給藥即可產(chǎn)生有效持久增強(qiáng)肺功能效果的藥物。
[0006] 福莫特羅（Formoterol)是由日本山之內(nèi)公司開發(fā)的一種長(zhǎng)效e2-腎上腺素受體 激動(dòng)劑，用于治療慢性支氣管哮喘、運(yùn)動(dòng)性哮喘、夜間哮喘、慢性阻塞性肺病以及兒童非哮 喘性呼吸道疾病。福莫特羅尤以起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)、副作用少為特點(diǎn)，成為治療哮喘急性 發(fā)作的首選藥物，尤其適用于治療夜間發(fā)作性哮喘。
[0007] 布地奈德（Budesonide)高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素。它能增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞、平 滑肌細(xì)胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制免疫反應(yīng)和降低抗體合成，從而使組胺等過敏活性介 質(zhì)的釋放減少和活性降低，并能減輕抗原抗體結(jié)合時(shí)激發(fā)的酶促過程，抑制支氣管收縮物 質(zhì)的合成和釋放而減輕平滑肌的收縮反應(yīng)。臨床上用于治療用于糖皮質(zhì)激素依賴性或非依 賴性的哮喘和coro患者。
[0008] 哮喘和COPD的現(xiàn)有治療不能令人滿意。盡管目前臨床上應(yīng)用的吸入性皮質(zhì)激 素、0 2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、M-受體拮抗劑、磷酸二酯酶IV抑制劑等藥物用于緩解治療 哮喘和C0PD，但臨床治療結(jié)果顯示，單獨(dú)使用一類治療藥物，特別是對(duì)于中度至重度哮喘和 coro患者，難以取得較好的臨床療效。鑒于這些疾病的高患病率，非常需要改進(jìn)的、更有效 的、且更方便的治療干預(yù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明目的在于提供一種新的治療慢性阻塞性肺?。–OPD)、支氣管哮喘的藥物組 合物，同時(shí)提供其制備方法。
[0010] 本發(fā)明為達(dá)到其目的，采用的技術(shù)方案如下：
[0011] 一種用于呼吸道疾病治療的藥物組合物，含有活性成分和藥學(xué)上可接受的載體， 其中所述活性成分包括富馬酸福莫特羅二水合物、布地奈德、和噻托溴銨一水合物，三者在 藥物組合物中的重量百分比依次分別為0.001 % -0.4%、0. 02% -4%、0. 005% -0.8%。
[0012] 優(yōu)選的，富馬酸福莫特羅二水合物、布地奈德、和噻托溴銨一水合物三者在藥物組 合物中的重量百分比依次分別為0.02% -0.4%、0. 4% -4%、0. 04% -0.8%。
[0013] 更為優(yōu)選的，富馬酸福莫特羅二水合物在藥物組合物中的重量百分比為 0.04% -0.3% ;和/或，布地奈德在藥物組合物中的重量百分比為0.6% -3.2% ;和/或， 噻托溴銨一水合物在藥物組合物中的重量百分比為0. 08% -0. 6%。
[0014]進(jìn)一步的，藥物組合物中除了活性物外，余量可均為載體。所述載體在藥物組合物 中的重量百分比優(yōu)選為94. 8~99. 54%，更優(yōu)選95. 9% -99. 28%。
[0015] 進(jìn)一步的，所述載體選自單糖、二糖、多糖、糖醇中的至少一種，例如阿拉伯糖、葡 萄糖、果糖、核糖、甘露糖、鹿糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、淀粉、葡聚糖或甘露糖醇，其中以乳 糖最為優(yōu)選。
[0016] 優(yōu)選的，所述藥物組合物為可供患者吸入的干粉形式。進(jìn)一步的，為使藥物微粉 能夠達(dá)到呼吸道下端，活性成分的平均粒徑至多為約10yM，例如0. 1至5yM，優(yōu)選為1至 5yM。如果有的話，固體載體的最大粒徑一般為300yM，優(yōu)選為至多212yM，平均粒徑適宜 為40至100yM，例如50至75yM。干粉組合物中活性成分的粒徑和固體載體的粒徑可以 用常規(guī)方法降低到所需水平，例如在空氣噴射磨、球磨機(jī)或振動(dòng)磨中研磨、微量沉淀、噴霧 干燥、冷凍干燥或者從超臨界介質(zhì)中重結(jié)晶。
[0017] 干粉形式的藥物組合物可以填充入明膠或塑料膠囊中，或者在泡眼中，用在