意欲用于治療泌尿生殖器癌癥及其轉(zhuǎn)移的包含亞砷酸、其鈉鹽及其衍生物的藥用組合物的制作方法
【專利說明】意欲用于治療泌尿生殖器癌癥及其轉(zhuǎn)移的包含亞砷酸、其 鈉鹽及其衍生物的藥用組合物
[0001] 本申請是2006年5月9日申請的中國國家申請?zhí)枮?00680025032. 0,國際申請 號為PCT/KR2006/001731，發(fā)明名稱為"意欲用于治療泌尿生殖器癌癥及其轉(zhuǎn)移的包含亞砷 酸、其鈉鹽及其衍生物的藥用組合物"的發(fā)明申請的分案申請。
[0002] L導(dǎo)言
[0003]癌癥是世界上重大的健康問題。雖然在癌癥的檢測和治療上已經(jīng)取得進(jìn)展，但是 現(xiàn)在沒有可用的疫苗或其它普遍意義上的成功的預(yù)防或治療方法。目前對該疾病的診治依 賴于早期診斷和積極性治療的結(jié)合，其包括一種或多種療法諸如手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法 和激素療法。雖然這樣的療法給許多患者提供益處，但是對于許多癌癥可繼續(xù)觀察到高死 亡率。開發(fā)改良的抗腫瘤劑將會促進(jìn)癌癥的預(yù)防和治療。
[0004]不幸的是，癌癥是男性和女性中僅次于心臟疾病的主要死因。在抗擊癌癥的過程 中，已經(jīng)開發(fā)眾多技術(shù)，目前研宄的主題涉及了解該種疾病的性質(zhì)和成因，以及提供控制或 治愈其的方法。
[0005]雖然已經(jīng)評價了數(shù)以千計的潛在的抗癌藥，但是人癌癥的治療仍然充滿復(fù)雜性， 其經(jīng)常表現(xiàn)為次佳療法選項的矩陣組合。因此，對于腫瘤學(xué)家而言，具有很小的毒性甚或沒 有毒性、廉價獲得或制備、患者耐受性好、易于服用的化學(xué)治療劑，將是當(dāng)前可利用的治療 藥征的附加條件。將選擇性對癌變組織敏感以降低射線或療法的劑量，實現(xiàn)同樣的治療效 應(yīng)而對健康組織較少傷害的藥物也是迫切需要的。同樣地，預(yù)防癌癥發(fā)生或復(fù)發(fā)的藥物也 是迫切需要的。通過提供這樣的化療劑和敏感劑，本發(fā)明滿足這些需求。
[0006]因此，本發(fā)明潛在的技術(shù)上的問題是提供可選的或更多的具有抗癌活性的化合物 和臨床應(yīng)用的方法。
[0007]通過提供在權(quán)利要求書中限定的實施方案，解決該問題。
[0008]本發(fā)明化合物用于治療癌癥。它們有效抑制癌癥細(xì)胞的生存和/或生長，和/或 通常用于抑制不合需要的細(xì)胞生長。
[0009]本發(fā)明還提供含藥學(xué)上或治療學(xué)上有效量的這些化合物的藥物和治療劑組合物 和治療方法，以及應(yīng)用這樣的化合物的治療方法。尤其是，本發(fā)明涉及通過口服給予本文公 開的亞砷酸鈉鹽治療癌癥的方法。
[0010] 如由幾位發(fā)明人描述的三氧化二砷在癌癥治療中的作用與本發(fā)明不同，然而用于 治療惡性腫瘤的含砷化合物的作用（W0 800245;KomipharmInternational)限定于原發(fā) 性腫瘤。
[0011] 還要求保護(hù)用于抑制非正常細(xì)胞生長的藥劑盒，其包含亞砷酸鈉鹽和/或合成的 類似物、修飾物及其藥理學(xué)活性片段。
[0012] 在描述本化合物、組合物、制劑和方法之前，應(yīng)該理解，本發(fā)明并不限制在本文描 述的具體的化合物、方法、組合物和治療適應(yīng)癥，當(dāng)然，這樣的方法、組合物和治療適應(yīng)癥不 同。還應(yīng)該理解，本文使用的術(shù)語是僅為了描述具體實施方案的目的，并不意欲限制本發(fā)明 的范圍，該范圍僅由所附的權(quán)利要求書限定。
[0013] 如在本文包括所附的權(quán)利要求書中使用的，除非在上下文另有明確所指，單數(shù)形 式的單詞諸如"一"、"一個"、"該"包括其相應(yīng)的復(fù)數(shù)指示物。因而，例如當(dāng)涉及"有機物"時 包括一個或多個不同的有機物，當(dāng)涉及"細(xì)胞"時包括一個或多個這樣的細(xì)胞，以及當(dāng)談到 "方法"時包括涉及本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員已知的等同的步驟和方法等。
[0014] 除非另有定義，所有在本文使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域內(nèi)普通專 業(yè)技術(shù)人員所通常理解的相同含義。雖然在實施或測試本發(fā)明中可使用與本文中所描述的 相似或等同的方法和材料，但是以下描述了適宜的方法和材料。僅提供在本申請的提交日 之前公開的以上討論的所有出版物、專利申請、專利和其它參考文獻(xiàn)。本文中的一切并不解 釋為許可本發(fā)明不經(jīng)授權(quán)由于其在先發(fā)明的優(yōu)點而使這樣的公開提前。本文提到的所有出 版物、專利申請、專利和其它參考文獻(xiàn)通過全文（包括所有數(shù)據(jù)和附圖）引用結(jié)合于本文。
[0015] 在陳述本發(fā)明之前，列出某些將在下文中使用的術(shù)語的定義，對于理解本發(fā)明可 能是有幫助的。
[0016] 用于本發(fā)明的目的的"患者"包括人和其它動物，尤其是哺乳動物，以及其它有機 體。因此，本方法可適用于人的療法和獸醫(yī)。在優(yōu)選的實施方案中，患者是哺乳動物，在最 優(yōu)選的實施方案中，患者是人。
[0017] 術(shù)語"動物"指具有封閉的血管循環(huán)系統(tǒng)的有機體，包括鳥類、哺乳動物和鱷魚。本 文所用的術(shù)語"動物"也包括人。
[0018] 術(shù)語"血管生成"指新的血管的產(chǎn)生進(jìn)入細(xì)胞、組織、器官或腫瘤。
[0019] 術(shù)語"轉(zhuǎn)移"指腫瘤細(xì)胞經(jīng)擴散至身體遠(yuǎn)端部分的過程。該術(shù)語還用于本文是指 通過轉(zhuǎn)移過程發(fā)展的腫瘤。
[0020] 術(shù)語"接觸"在本文與以下詞互換使用：與...結(jié)合，加入，與...混合，通過， 與...一起孵育，流過等。此外，可通過任何常規(guī)方法例如，胃腸外、口服和局部以及如本文 描述的吸入途徑"給予"本發(fā)明化合物。
[0021] 如在本文中使用的，術(shù)語"安全和有效量"指足以產(chǎn)生想要的治療反應(yīng)而不產(chǎn)生過 度的不利副作用（諸如毒性、刺激性或變態(tài)反應(yīng)）的成分的量，當(dāng)以本發(fā)明的方式使用時， 其與合理的利益/風(fēng)險比相當(dāng)。"有效治療量"的含義是有效產(chǎn)生所需治療反應(yīng)的本發(fā)明化 合物的量。該量例如可有效使癌癥（或者肉瘤或者淋巴瘤）的生長延遲、轉(zhuǎn)移延遲、血管生 成和/或端粒受到抑制和/或使癌癥縮小。特定的安全和有效量或有效治療量將因被治療 的具體病情、患者的身體狀況、被治療的哺乳動物的類型、治療的持續(xù)時間、同時進(jìn)行的療 法（如果存在任何治療）的性質(zhì)以及所用的特定制劑和化合物或其衍生物的結(jié)構(gòu)等此類因 素的不同而異。
[0022] "抗血管生成"的量指有效削弱、降低或抑制血管生成或?qū)е屡c血管生成性疾病相 關(guān)癥狀改善的化合物或組合物的量。想要的結(jié)果可或者是癥狀的主觀上的減輕，或是客觀 上可確認(rèn)的、如由臨床醫(yī)生或其它有資質(zhì)的觀察者所注意到的在接受者中的劑量改善、血 管內(nèi)皮細(xì)胞減少和血管生成速率降低。
[0023] 術(shù)語"治療癌癥"、"療法"等一般指患有癌癥的哺乳動物的任何改善，其中改善可 歸因于用本發(fā)明化合物治療。改善可或者為主觀的或者為客觀的。例如，如果哺乳動物是 人，那么患者可注意到提尚精力和生存活力，或者減少疼痛作為主觀癥狀的改善或?qū)χ委?的反應(yīng)?；蛘?，臨床醫(yī)生根據(jù)物理檢查、實驗室參數(shù)、腫瘤標(biāo)記物或放射影像結(jié)果可注意到 的腫瘤尺寸或腫瘤負(fù)載量縮小。臨床醫(yī)生可觀察到對于治療的反應(yīng)的一些實驗室指標(biāo)包括 檢驗諸如白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、紅血球沉降率和多種酶水平的正?；?。還 有，臨床醫(yī)生可觀察到可檢測到的腫瘤標(biāo)記物的減少。或者，可用其它檢驗評估客觀改善諸 如聲像圖（sonograms)、核磁共振檢驗和正電子發(fā)射測試。
[0024] 可由任何公認(rèn)的檢測腫瘤細(xì)胞生長是否已經(jīng)減慢或減少的方法評價"抑制腫 瘤細(xì)胞生長"。所述方法包括直接觀察和間接評估諸如以上討論的主觀癥狀或客觀指標(biāo) (signs)〇
[0025] 因此，將本發(fā)明的組合物給予細(xì)胞。"給予"在本文意思是給予有效治療劑量的本 發(fā)明侯選藥物至或者細(xì)胞培養(yǎng)基中的細(xì)胞或者是患者體內(nèi)的細(xì)胞。"有效治療劑量"在本文 意思是產(chǎn)生其給藥想要的效應(yīng)的劑量。確切的劑量將依賴于治療的目的并可由本領(lǐng)域?qū)I(yè) 技術(shù)人員采用已知技術(shù)確定。如本領(lǐng)域已知的，對于系統(tǒng)相對于局部的傳遞、年齡、體重、一 般健康狀況、性別、飲食、給藥次數(shù)、藥物相互作用和病癥的嚴(yán)重程度進(jìn)行調(diào)節(jié)可能是必需 的，并且將可由本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員通過常規(guī)試驗確定。"細(xì)胞"在本文意思是其中有絲分 裂或減數(shù)分裂可改變的幾乎任何細(xì)胞。
[0026] 因此，本發(fā)明涉及包含有效治療量的由下式（I)表示的亞砷酸鈉鹽的藥用抗癌癥 組合物：
[0027] 0 =As-O-Na+I 2.發(fā)明領(lǐng)域
[0028] 本發(fā)明涉及用于治療原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤性疾病，包括，但不限于泌尿生殖器癌 的化合物、方法和組合物。
[0029] 更具體地說，本發(fā)明涉及新的亞砷酸鈉鹽的化學(xué)治療組合物、口服含砷化合物的 用于治療前列腺癌、泌尿生殖系統(tǒng)原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤和膀胱癌、腎癌、睪丸癌和轉(zhuǎn)移性骨 癌的新的使用方法。
[0030] 3.發(fā)_背景
[0031] 目前已開發(fā)的大多數(shù)化學(xué)治療藥物是靜脈使用的。然而，用抗癌藥進(jìn)行口服治療 現(xiàn)在引起興趣，因為其易于給藥的便利、較好的患者依從性和成本的降低并且提高患者的 生活品質(zhì)。例如，患者將能夠象門診患者一樣進(jìn)行口服治療。
[0032] 因此，已經(jīng)清楚，用于癌癥治療的口服藥物具有前景并且將比它們在之前所起的 作用更加重要。患者的偏好和生活品質(zhì)問題，在治標(biāo)的治療方案中將變?yōu)橹饕目紤]，領(lǐng)先 于口服給予藥物的發(fā)展。靜脈（iv)給藥是癌癥患者不適和緊張的主要根源，且約90%的被 問患者表示優(yōu)選口服而不是iv化學(xué)療法，主要是因為在診所外給藥的便利性或目前涉及 的之前用靜脈途徑給藥的問題。
[0033] 本發(fā)明的一個關(guān)鍵目的是提供用于治療癌癥的化學(xué)治療產(chǎn)品，并且所述產(chǎn)品在口 服給藥后表現(xiàn)出高的生物利用度、增強的抗癌活性和高水平的安全性。
[0034] 3. 1泌尿牛葙器癌癥
[0035] 泌尿生殖器的惡性腫瘤包括（尤其是）前列腺癌、膀胱癌、腎癌和睪丸癌。由這些 惡性腫瘤呈現(xiàn)的挑戰(zhàn)與研宄者和臨床醫(yī)生在在治療所有其它類型的癌癥中所面臨的挑戰(zhàn) 類似。與肺癌的發(fā)展強烈相關(guān)的吸煙，是三分之一的膀胱癌主要因素，幾項研宄暗示肥胖與 增加的結(jié)腸癌、乳腺癌和腎癌的風(fēng)險有關(guān)。
[0036] 3. 2膀胱癌
[0037]泌尿道癌癥中90%的病例直接發(fā)生在膀胱，8%發(fā)生在腎盂和2%發(fā)生在輸尿管 或尿道。膀胱癌是男性第四位和女性第八位最常見的癌癥。估計男性中25%的膀胱癌與職 業(yè)暴露有關(guān)而50%與吸煙有關(guān)。吸煙是關(guān)鍵的決定性風(fēng)險，其持續(xù)至停止吸煙后最尚至10 年。治療的選擇基于疾病的程度：淺表性、入侵性或轉(zhuǎn)移性。采用聯(lián)合化學(xué)療法治療轉(zhuǎn)移性 疾病。尿路上皮性腫瘤對化療敏感，一些單一藥物可引起20-30%病例的短期恢復(fù)。一個給 藥方案稱為MVAC方案。其由甲氨蝶呤、長春堿、多柔比星（阿霉素）和順鉑的聯(lián)合治療組 成。給予幾種藥物幾天，然后每幾周重復(fù)給予所述藥物數(shù)月。
[0038]3. 3 腎癌
[0039] 腎細(xì)胞癌占發(fā)生于腎臟的惡性腫瘤的90-95%。在美國，腎細(xì)胞癌每年侵襲 30, 000多美國人并且造成每年約12, 000死亡。盡管也有報告腎細(xì)胞癌在如3歲的嬰孩中 發(fā)生，但最常發(fā)生在50-70歲的成人。腎癌占成人惡性腫瘤的約3%，且男性與女性6的比 例是1.5 : 1。吸煙與腎細(xì)胞癌的發(fā)生之間存在很強的相關(guān)性?？稍黾踊寄I細(xì)胞癌風(fēng)險的 未經(jīng)證實的因素包括多囊性腎病、糖尿病和慢性透析。最多至85%的腎細(xì)胞癌是透明細(xì)胞 型的；5