一種煙葉提取物及其在依賴治療中的應(yīng)用【專利說明】[0001]本申請(qǐng)是專利申請(qǐng)200780016499.3的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域：
[0002]本發(fā)明的主題涉及一種煙葉提取物在制備用于依賴治療的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的主題還涉及包括該煙葉提取物的溶液和注射藥盒。【
背景技術(shù)：
】[0003]世界衛(wèi)生組織將依賴或成癮定義為"一種綜合病癥，這種病癥使得對(duì)于一種產(chǎn)品的消費(fèi)會(huì)變成一種大于先前認(rèn)為是更為重要的其它行為的需求。在極端的情況下，依賴狀態(tài)會(huì)表現(xiàn)出對(duì)于一種產(chǎn)品的不可抵擋的需求，這會(huì)迫使患有這種依賴癥的個(gè)體沖動(dòng)地尋求得到這種產(chǎn)品"。[0004]在法國(guó)，認(rèn)為有約200,000個(gè)體依賴于海洛因和數(shù)量少得多的個(gè)體依賴于可卡因或安非他明衍生物。然而，其它的一些作用較少引人注意的諸如乙醇、煙草、咖啡之類的產(chǎn)品也會(huì)導(dǎo)致依賴。這種依賴也會(huì)導(dǎo)致值得注意的公共健康問題。[0005]因此，除了行為的心理療法或針刺療法外，目前有三種主要類型的依賴治療，特別是對(duì)抗煙草依賴的治療：[0006]-尼古丁代用品；[0007]-Zybail?;[0008]-順勢(shì)療法。[0009]這些方法的作用原理都是基于假定尼古丁參與了煙草依賴機(jī)制。尼古丁分子可以結(jié)合到存在于神經(jīng)細(xì)胞表面上的蛋白質(zhì)，即煙堿乙酰膽堿受體中。在尼古丁的存在下，這些受體（事實(shí)上是這些受體的通道）就打開了。然后，隨之會(huì)發(fā)生一連串事件，結(jié)果導(dǎo)致了一種激素（多巴胺）的釋放。尼古丁刺激了"獎(jiǎng)償回路（rewardcircuit)"并因此使人產(chǎn)生滿足的感覺。[0010]當(dāng)人們戒煙時(shí)，他們身體"急需"服用一定劑量的尼古丁來滿足這種愉悅的感覺：這就是斷癮（withdrawal)〇[0011]因此尼古丁代用品的目的在于向吸煙者的大腦提供足以防止斷癮癥狀的量的尼古丁。[0012]可通過以貼片（patch)或膏藥的形式的經(jīng)皮給藥途徑，通過以咀嚼香口膠、含服片（tabletstosuck)或舌下片劑的形式的口服給藥途徑，或通過吸入器形式的導(dǎo)氣管以各種方式服用尼古丁代用品。根據(jù)需要，可單獨(dú)使用口服給藥形式或結(jié)合貼片使用口服給藥形式。貼片或膏藥遞送易被皮膚吸收的尼古丁，使得可能減輕與缺乏尼古丁相關(guān)的身體斷癮癥狀。[0013]健康部門的專家們推薦使用貼片。盡管動(dòng)機(jī)是成功的必需因素，但是也認(rèn)為使用貼片后的阻斷尼古丁成癮性的效力是雙倍于安慰劑的。整體來看，作為這種輔助的結(jié)果，約16至20%的吸煙者在一年后戒煙。[0014]尼古丁咀嚼香口膠使得尼古丁以含服形式被遞送，其減輕了身體斷癮癥狀。通過對(duì)Fagerstrdm測(cè)試的響應(yīng)，如同貼片一樣，可根據(jù)被評(píng)估的藥理學(xué)依賴程度來調(diào)整咀嚼香口膠的片數(shù)。咀嚼香口膠的服用通常持續(xù)3個(gè)月，且被推薦的是在停止吸煙后使用該咀嚼香口膠不應(yīng)超過6個(gè)月。[0015]幾個(gè)治療測(cè)試已經(jīng)證明了這些香口膠的效力可與貼片的效力相比，一年期的停吸率為19%。[0016]為了得到最佳的效果，劑量和治療的持續(xù)時(shí)間必需是充足的且需按一定的方法來使用（首先是含服，然后是非常慢地咀嚼30至40分鐘）。事實(shí)上，如果咀嚼太快，尼古丁擴(kuò)散太快，會(huì)存在唾液分泌過多且有時(shí)會(huì)引起消化不良或者打嗝的風(fēng)險(xiǎn)。此外，當(dāng)被吞下時(shí)，由于在肝臟中其大部分會(huì)被破壞，因而會(huì)導(dǎo)致該香口膠部分失效。此外，如果沒有這種香口膠，一些曾吸煙者（ex-smoker)在做事情時(shí)似乎會(huì)感到困難。[0017]香口膠可用于補(bǔ)充貼片的效力以平息那些貼片不能阻止的突發(fā)的急于想吸煙的欲望。香口膠非常適用于那些曾經(jīng)不規(guī)律吸煙的人的情況，且香口膠能在曾吸煙者在停止吸煙時(shí)起到積極的作用。香口膠還可以使某些姿勢(shì)（gesturalpattern)得以保持。[0018]尼古丁還可以以放置于舌下或含服的片劑形式提供。[0019]這些片劑的使用比咀嚼香口膠更為慎重和較為容易。[0020]與其它尼古丁代用品一樣，在治療初期這些片劑可能會(huì)引起頭疼。[0021]可通過吸入方式提供尼古丁。吸入器包括帶有類似煙嘴的筒的吸嘴，并以口腔吸入形式遞送尼古丁。當(dāng)強(qiáng)烈渴望吸煙時(shí)，曾吸煙者則可吸入一口約5mg尼古丁的劑量。[0022]該吸入器不僅使得可以減輕與缺乏尼古丁相關(guān)的身體斷癮癥狀，也使得可以通過模仿吸煙的動(dòng)作而做出吸煙的姿勢(shì)。與咀嚼香口膠和含服片劑或置于舌下的片劑一樣，其可被用于補(bǔ)充膏藥的效力。[0023]獲得尼古丁血液濃度要慢于在吸煙時(shí)獲得尼古丁血液濃度速度，因此吸煙者必須要等到強(qiáng)烈吸煙的欲望過去之后才使用。[0024]戒癮的另一方法包括給服安非他酮，其為GlaxoSmithKline售賣的商品名為Zyban?的產(chǎn)品，其作用于某些諸如兒茶酚胺、去甲腎上腺素和多巴胺之類的大腦神經(jīng)元介質(zhì)。ZYBAN?是一種選擇性的兒茶酚胺神經(jīng)再攝取抑制劑，其提供抗抑郁特性。由于其抗抑郁特性，從1989年已經(jīng)在美國(guó)售賣這種藥物，其使得可能減輕某些斷癮癥狀，例如渴望吸煙和很難集中注意力。[0025]Zyban?的效力與那些使用尼古丁膏藥（停吸率約20%)之后的效力相等。Zyban?還證明了在臨床研宄慢性支氣管炎中的有效功能，這些病人常常是重度吸煙者，他們通常很難放棄煙草。[0026]Zyban?對(duì)煙草依賴的心理成分起作用并且通過不同于尼古丁代用品的機(jī)理更為容易地阻斷尼古丁成癮。[0027]Zyban?要求醫(yī)生處方和可能會(huì)引起口干感覺、失眠和頭暈。由于已經(jīng)注意到在英國(guó)有在服用該藥后發(fā)生死亡的事例，這種藥物已經(jīng)受到Agencefrangaisedes6curit6sanitairedesproduitsdesant6(Afssaps)的藥物監(jiān)察檢測(cè)。然而，當(dāng)Zyban?被正確地開藥并考慮其禁忌時(shí)，卻很少發(fā)生對(duì)這種藥物的嚴(yán)重的反應(yīng)。[0028]第三種戒癮途徑是順勢(shì)療法，其依靠使用經(jīng)連續(xù)稀釋而獲得的極小量的物質(zhì)，所述的物質(zhì)會(huì)引起那些對(duì)其需要治療的癥狀。因此在阻斷尼古丁成癮時(shí)通常使用"煙草"提取物。愛爾蘭專利申請(qǐng)IE960511特別描述了順勢(shì)療法煙草提取物的稀釋液在制備意欲恢復(fù)神經(jīng)元功能的藥物中的應(yīng)用。[0029]還未在阻斷尼古丁成癮中證實(shí)其作用。與其它非傳統(tǒng)的戒癮技術(shù)一樣，在重度吸煙者的情況下其效力還不充足。[0030]對(duì)于健康部門的專家們，以非常低的劑量（小于0.00001g/ml)使用"煙草"提取物，即煙葉的水提取物，僅在治療煙草過敏中被證明是有效的，這完全是一個(gè)例外。然后通過根據(jù)一個(gè)非常嚴(yán)格的方案的中胚層療法（mesotherapy)治療來服用這種提取物。[0031]這種依賴或成癮的機(jī)理是復(fù)雜的且至今尚未被完全闡明。然而，近來的研宄證實(shí)了依賴是包括了三種神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)（neuromodulator)的參與，所述的三種神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)為多巴胺、去甲腎上腺素和5_輕色胺（Jean-PaulTassin和JacquesGlowinski在Comptesrendusdel'Academiedessciencesamericaines，24april2006中）。這些神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)的產(chǎn)生動(dòng)力學(xué)的異常反映出依賴的存在。[0032]按照慣例，尼古丁被認(rèn)為是香煙中引起依賴的唯一成分且基于此，阻斷尼古丁成癮的方法主要取決于獲取尼古丁?，F(xiàn)在這種方法是被質(zhì)疑的，因?yàn)楦鶕?jù)上述引用的現(xiàn)有研宄，尼古丁似乎不是依賴中的主要因素?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0033]令人驚訝地和出乎意料地是，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)注射煙葉水提取物的水溶液可減少依賴。更具體的，本發(fā)明人已經(jīng)能夠證明，單次注射根據(jù)本發(fā)明的煙草提取物通常足以減輕或甚至消除吸煙者的煙草依賴。這一特征構(gòu)成了對(duì)病人的主要優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)有市售可得的產(chǎn)品僅提供長(zhǎng)期的和以若干劑量的治療。相反地，根據(jù)本發(fā)明的治療制訂了一種休克療法，即優(yōu)選由煙草提取物的單次注射組成的治療，可選擇的，幾天之后或者甚至數(shù)周之后如果病人感到需要的話，接著至少一次第二注射。[0034]因此本發(fā)明的主題在于使用煙葉的水提取物用于制備依賴治療的藥物。[0035]更具體的，本發(fā)明的主題在于使用煙葉的水提取物用于制備用于依賴治療的、在滅菌水中的溶液形式的注射用藥物，優(yōu)選用于通過皮下途徑的給藥。[0036]煙葉的水提取物包括許多種化合物，但是僅含非常小量的尼古丁且甚至可基本上不含尼古丁。[0037]不希望被理論所限，本發(fā)明人的觀點(diǎn)是當(dāng)前第1頁(yè)1 2