抗菌組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及抗菌組合物和治療或控制細菌感染的方法。 技術背景
[0002] 廣泛流行的病原體中越來越快出現的抗生素耐藥性對于處理傳染病而言是最為 嚴重的威脅。對于革蘭氏陰性菌而言，對于內酰胺、氟喹諾酮和氨基糖苷類的抗生素試 劑的耐藥性目前成為了臨床醫(yī)師所面臨的一大挑戰(zhàn)。內酰胺抗生素已長久地被依賴性 地用于治療，以處理廣泛的嚴重的革蘭氏陰性感染。
[0003] -般而言，細菌克服內酰胺抗生素試劑主要通過四種機制。這些機制包括 內酰胺酶的產生、外膜蛋白表達的減少、外排泵和青霉素結合蛋白（PBP)的活性位點中 的突變。內酰胺酶的產生是對這類抗生素產生耐藥性的最主要機制。在上世紀80年 代，革蘭氏陰性生物體通過生成超廣譜B-內酰胺酶（ESBL)來響應超廣譜β-內酰胺抗 生素試劑。ESBL是質粒介導酶的異源組，現已計數超過890種，（Bush等，Critical Care 2010 ;14:224)，對包括第三和第四代頭孢菌素在內的廣譜β-內酰胺抗生素試劑具有不同 程度的耐藥性。
[0004] 產ESBL的腸桿菌科正在社區(qū)、住院部以及醫(yī)院的嚴重感染群體中引起世界范圍 的尿道感染流行病。其在不同國家、不同公共機構中具有不同的流行性。在世界上大部分地 區(qū)大腸桿菌和克氏桿菌屬于表達ESBL的主要病原體。廣泛認為高表達AmpC的大腸桿菌和 克氏桿菌是重要的醫(yī)院病原體并且與醫(yī)院獲得性尿道感染、血流感染和其它嚴重感染（例 如腹內感染和膿血癥）相關聯(lián)。
[0005] 鑒于產ESBL的生物體水解若干β -內酰胺抗生素試劑的能力，選擇抗生素處理此 類生物體感染的效果自然被嚴重削弱。此外，質粒攜帶的編碼ESBL的基因還常常會攜帶編 碼對喹諾酮、氨基糖苷和三甲氧芐二氨嘧啶-磺胺甲基異噁唑的耐藥性的基因。一成不變 地采用可注射型試劑（例如碳青霉烯類），因為目前沒有有效的口服選擇試劑?，F有的口服 選擇例如喹諾酮和口服型頭孢菌素各對處理與多種臨床分離物共存的喹諾酮和ESBL耐藥 性無效。因此，急需包括A類和C類在內的ESBL有效口服選擇。

【發(fā)明內容】

[0006] 因此，提供了用于治療或控制細菌感染的藥物組合物和方法.
[0007] 在一個總的方面中，提供了用于治療或控制細菌感染的藥物組合物，所述組合 物包括有效量的如下成分：(a)至少一種內酰胺抗生素試劑或其藥學上可接受的 衍生物，（b)至少一種內酰胺酶抑制劑或其藥學上可接受的衍生物，和（C)美西林 (mecillinam)或其藥學上可接受的衍生物，其中所述β-內酰胺抗生素試劑不是美西林或 其藥學上可接受的衍生物。
[0008] 在另一個總的方面中，提供了用于治療或控制細菌感染的方法，所述方法包括給 予有此需要的患者有效量的如下成分：(a)至少一種β-內酰胺抗生素試劑或其藥學上可 接受的衍生物，（b)至少一種β-內酰胺酶抑制劑或其藥學上可接受的衍生物，和（c)美西 林或其藥學上可接受的衍生物，其中所述內酰胺抗生素試劑不是美西林或其藥學上可 接受的衍生物。
[0009] 而在另一個總的方面中，提供了用于治療或控制細菌感染的方法，所述方法包括 給予有此需要的患者包含有效量的如下成分的藥物組合物：(a)至少一種β-內酰胺抗生 素試劑或其藥學上可接受的衍生物，（b)至少一種β-內酰胺酶抑制劑或其藥學上可接受 的衍生物，和（c)美西林或其藥學上可接受的衍生物，其中所述β-內酰胺抗生素試劑不是 美西林或其藥學上可接受的衍生物。
[0010] 在另一個總的方面，提供了用于增加 β -內酰胺抗生素試劑在對象中的抗生素功 效的方法，所述方法包括共同給予所述內酰胺抗生素試劑和有效量的如下物質：(a)至 少一種β-內酰胺酶抑制劑或其藥學上可接受的衍生物，和（b)美西林或其藥學上可接受 的衍生物，其中所述內酰胺抗生素試劑不是美西林或其藥學上可接受的衍生物。
[0011] 下面的內容中詳細描述了本發(fā)明的一種或多種實施方式。通過下面的說明書包括 權利要求書，不難了解本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點。
[0012] 發(fā)明詳述
[0013] 現在將參考示例性實施方式，在本文中使用特定的語言對其加以描述。然而，應理 解這些實施方式不旨在限制本發(fā)明的范圍。任何本領域和相關領域技術人員基于本說明書 能夠想到的，對本文所描述的本發(fā)明特征的替代和進一步改進，以及本文所描述的本發(fā)明 原理的任何其它應用，都認為在本發(fā)明的范圍內。必須注意，除非上下文另外明確說明，否 則在本說明書和所附權利要求中使用的單數形式的"一個"、"一種"和"所述"包括復數指 代物。
[0014] 發(fā)明人吃驚地發(fā)現，包含如下成分的藥物組合物顯示出乎預料地改善和協(xié)同抗菌 功效，甚至對于高抗性產ESBL細菌也是如此，所述藥物組合物包含：（a)至少一種β -內酰 胺抗生素試劑或其藥學上可接受的衍生物，（b)至少一種β-內酰胺酶抑制劑或其藥學上 可接受的衍生物，和（c)美西林或其藥學上可接受的衍生物，其中所述β-內酰胺抗生素試 劑不是美西林或其藥學上可接受的衍生物。
[0015] 本文使用的術語"感染"包括在對象內或上存在微生物（包括細菌），如果其生長 受到抑制會對對象產生益處。這樣，術語"感染"除了指細菌的存在外也指不希望的正常菌 群。術語"感染"包括有細菌引起的感染。
[0016] 本文中使用的術語"治療"、"處理"或"療法"是指為了預防性和/或治療性目的 給予藥物，包括藥物組合物或一種或多種藥學上有活性的成分。術語"預防性治療"是指處 理還沒有感染的受試對象，但該受試對象易于被感染或有感染的風險。術語"治療性治療" 是指向一個已經感染的受試對象給藥治療。本文中使用的術語"治療"、"處理"或"療法"也 指在有或沒有藥學上有活性或惰性成分時，給藥本文所述的組合物或一種或多種藥學上有 活性的成分，為了 ：（i)減少或消除細菌感染或細菌感染的一種或多種癥狀，或（ii)延緩細 菌感染或細菌感染的一種或多種癥狀的進展，或（iii)降低細菌感染或細菌感染的一種或 多種癥狀的嚴重性，或（iv)抑制細菌感染的臨床表現，或（V)抑制細菌感染的有害癥狀的 表現。
[0017] 本文所用的術語〃控制〃或〃控制的〃一般指的是預防、減少或根除感染或抑制 所述感染的速率和程度，或減少微生物群落，例如身體或結構、表面、液體、對象等中或其上 存在的微生物群落，其中所述預防或減少所述感染或微生物群落相對于未經處理（治療） 的感染或種群而言具有統(tǒng)計學顯著性。一般而言，所述控制可通過增加微生物群落中的死 亡率來實現。
[0018] 本文中使用的術語"有效（的）量"是指具有治療效果的量或在對象中產生治療 效果所需要的量。例如，抗生素試劑或藥物組合物的治療或藥學上有效的量是可通過臨床 試驗結果、模式動物感染實驗和/或體外研宄（例如在瓊脂或肉汁培養(yǎng)基中）進行評斷的 產生所需治療效果的所述抗生素試劑或所述藥物組合物的量。所述有效量或藥學上有效的 量取決于若干因素，包括但不限于，所涉及的微生物體（例如，細菌），對象的特性（例如， 身高、體重、性別、年齡和病史）、感染的嚴重性和所用抗生素的具體類型。就預防性治療而 言，治療或預防有效量是對預防微生物（例如細菌）感染有效的量。
[0019] 術語"給藥"或"給予"包括向對象遞送組合物或一種或多種藥學上有活性的成分， 包括例如通過任意合適的方法，其用于向感染的部位遞送組合物或其活性成分或其他藥學 上有活性的成分。給予的方法可根據不同因素而變化，例如，所述藥物組合物的成分，或藥 物活性或惰性成分的類型/性質，潛在或實際感染的位置，所涉及的微生物體，感染的嚴重 性，對象的年齡、身體狀況等。按照本發(fā)明向對象給予組合物或藥學上活性成分的方法的一 些非限制性示例包括口服、靜脈內、局部、呼吸道內、腹膜內、肌肉內、腸胃外、舌下、透皮、鼻 內、氣霧、眼內、氣管內、直腸內、陰道、基因槍、皮膚貼片、滴眼液、滴耳液或漱口劑。在藥物 組合物包含多于一種成分時（活性或惰性），給予所述組合物的一個方式是通過（例如，以 合適單位劑型（例如片劑、膠囊、溶液、粉末等）的形式）摻混所述成分然后給予所述劑型。 或者，所述成分也可分開給予（同時或依次），只要這些成分獲得有益治療水平從而該組合 物整體上提供協(xié)同效應即可。
[0020] 本文使用的術語"生長"是指微生物的生長并且包括微生物（如細菌）的繁殖或 擴增。該術語還包括微生物體的正在進行的代謝過程（包括使該微生物體存活的過程）的 維持。
[0021] 本文使用的術語"功效"是指在對象中，治療或組合物或一種或多種藥學上活性的 成分產生希望的生物效果的能力。例如，術語組合物或β-內酰胺抗生素試劑的"抗生素功 效"是指在對象中所述組合物或β-內酰胺抗生素試劑預防或治療微生物（如細菌）感染 的能力。
[0022] 本文使用的術語"協(xié)同性"或"協(xié)同"是指兩種或更多種藥物的相互作用使其組合 效果強于單獨的效果。
[0023] 術語"藥物惰性成分"或"載體"或"賦形劑"是指用于促進化合物給藥（例如提高 化合物的溶解度）的化合物或物質。固體載體包括，例如，淀粉、乳糖、磷酸二鈣、蔗糖和高 嶺土。液體載體包括，例如，無菌水、鹽水、緩沖液、非離子表面活性