，其包括給藥至有此需 求的所述受試者以上藥物制劑。在一個實施方式中，所述癌癥是實體瘤或淋巴瘤。在一個 實施方式中，所述淋巴瘤是復發(fā)性或難治性淋巴瘤。在一個實施方式中，所述淋巴瘤是淋巴 細胞性淋巴瘤（CLL)或小淋巴細胞性淋巴瘤（SLL)。
[0014] 在一個實施方式中，所述癌癥是乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、成膠 質(zhì)細胞瘤、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、宮頸癌、胰腺癌、前列腺 癌、急性髓細胞性白血?。ˋML)、慢性髓細胞性白血病（CML)或甲狀腺癌。在另一實施方式 中，所述癌癥是轉(zhuǎn)移性的或不可切除的。所述治療還可包括給藥附加的抗癌劑。此類試劑 的非限制性實例包括卡鉑、紫杉醇、厄洛替尼或曲妥單抗。
[0015] 在另一實施方式中，提供了試劑盒，其包含含有化合物 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基）氨基]喹喔啉-2(1H)-亞基]胺磺?；鶀苯 基）-2_甲基丙氨酰胺的多晶型物E的藥物制劑。在一個實例中，所述試劑盒含有包含 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基）氨基]喹喔啉-2(1H)-亞基]胺磺酰基}苯 基）-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E的藥物組合物。在一個實施方式中，所述試劑盒包含用 于使用所述化合物或藥物組合物以治療癌癥患者的說明。
[0016] 由以下詳細說明，其它目的、特征和優(yōu)點將顯而易見。給出的詳細說明和具體實例 僅用于示例，因為對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的各種改變和修飾將由 此詳細說明而變得顯而易見。進一步地，實例證明本發(fā)明的原理而不可被預期為特別說明 應用本發(fā)明至對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然有用的所有實例中。
【附圖說明】
[0017] 圖1描述了多晶型物E的熱重分析結(jié)果。
[0018] 圖2描述了包含多晶型物E的藥物制劑的制造工藝流程圖。
[0019] 圖3描述了用于制備粗化合物⑴的合成方案。
[0020] 圖4描述了多晶型物E的光學顯微鏡結(jié)果。
[0021] 圖5描述了多晶型物E的光學顯微鏡的附加結(jié)果。
[0022] 發(fā)明詳述
[0023] 提供了藥物制劑，其包含N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基）氨基]喹喔 啉-2 (IH)-亞基]胺磺酰基}苯基）-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E、水凝膠聚合物和稀釋 劑。還提供了包含多晶型物E的經(jīng)壓制固體劑型。用于治療癌癥的所述創(chuàng)造性組合物具有 優(yōu)于N- (3- {[ (2Z) -3- [ (2-氯-5-甲氧基苯基）氨基]喹喔啉-2 (IH)-亞基]胺磺?；鶀 苯基）-2-甲基丙氨酰胺現(xiàn)有形式的優(yōu)越特性，包括更高的穩(wěn)定性。
[0024] 以下描述了本發(fā)明使用的某些術(shù)語。使用標準命名法描述本發(fā)明化合物。除非另 外定義，否則本發(fā)明使用的所有技術(shù)和科學術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的 相同含義。
[0025] "N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基）氨基]喹喔啉-2 (IH)-亞基]胺磺酰 基}苯基）-2-甲基丙氨酰胺"具有以下結(jié)構(gòu)：
[0026]
【主權(quán)項】
1. 一種藥物制劑，其包含N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基）氨基]喹喔 啉-2 (IH)-亞基]胺磺酰基}苯基）-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E、水凝膠聚合物和稀釋 劑。
2. 權(quán)利要求1所述藥物制劑，其中所述水凝膠選自由以下構(gòu)成的組：微晶纖維素、甲 基纖維素、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維 素、聚氧化乙烯、膠類、丙烯酸酯聚合物和甲基丙烯酸酯聚合物。
3. 權(quán)利要求1所述藥物制劑，其中所述水凝膠是微晶纖維素。
4. 權(quán)利要求1所述藥物制劑，其中所述稀釋劑選自由以下構(gòu)成的組：糖類、淀粉類、植 物油、乳糖一水合物、磷酸鈣、糊精、右旋糖、麥芽糖醇、麥芽糖、淀粉、蔗糖和滑石粉。
5. 權(quán)利要求1所述藥物制劑，其中所述稀釋劑是淀粉，且所述淀粉是預膠化淀粉或羥 基乙酸淀粉鈉。
6. 權(quán)利要求1所述藥物制劑，其包含，以重量計，40-60%多晶型物E ; 15-35%微晶纖維 素；5-15%預膠化淀粉以及各0. 1-10.0%的羥丙甲纖維素、二氧化硅和羥基乙酸淀粉鈉。
7. 權(quán)利要求1所述藥物制劑，其包含，以重量計，約50%多晶型物E ;約27%微晶纖維 素；約10%預膠化淀粉、約3%羥丙甲纖維素、約1%二氧化硅以及約4%羥基乙酸淀粉鈉。
8. 權(quán)利要求1-7中任一項所述藥物制劑，其中所述藥物制劑為片劑形式。
9. 權(quán)利要求8所述藥物制劑，其中所述藥物制劑為囊片形式。
10. 權(quán)利要求1-9中任一項所述藥物制劑，其中所述藥物制劑為即釋片劑形式。
11. 權(quán)利要求卜1〇中任一項所述藥物制齊II，其中所述制劑包含約50mg、100mg、150mg或 200mg多晶型物E。
12. 權(quán)利要求1-11中任一項所述藥物制劑，其中所述制劑提供治療功效。
13. -種經(jīng)壓制固體劑型，其包含N-(3-{[ (2Z)-3-[ (2-氯-5-甲氧基苯基）氨基]喹 喔啉-2 (IH)-亞基]胺磺?；鶀苯基）-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E、水凝膠聚合物和稀 釋劑。
14. 權(quán)利要求13所述劑型，其包含，以重量計，40-60%多晶型物E ;15-35%微晶纖維 素；5-15%預膠化淀粉以及各0. 1-10.0%的羥丙甲纖維素、二氧化硅和羥基乙酸淀粉鈉。
15. 權(quán)利要求13所述劑型，其包含，以重量計，約50%多晶型物E ;約27%微晶纖維素； 約10%預膠化淀粉、約3%羥丙甲纖維素、約1%二氧化硅以及約4%羥基乙酸淀粉鈉。
16. 權(quán)利要求13所述劑型，其中所述劑型包含約40至250mg多晶型物E。 17?權(quán)利要求13所述劑型，其中所述劑型包含約50mg、100mg、150mg或200mg多晶型物 E0
18. 權(quán)利要求13至17中任一項所述劑型，其中所述劑型是片劑。
19. 權(quán)利要求13至18中任一項所述劑型，其中所述劑型是囊片。
20. -種經(jīng)壓制固體劑型，其包含 A) 活性劑，其含有有效量的N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基）氨基]喹喔 啉-2 (IH)-亞基]胺橫酰基}苯基）_2_甲基丙氨酰胺的多晶型物E，以及 B) 至少一種藥學上可接受的添加劑， 其中所述活性劑的存在量，基于所述經(jīng)壓制固體劑型的總重量多于約40重量％。
21. 權(quán)利要求20所述劑型，其包含，以重量計，40-60 %多晶型物E ; 15-35 %微晶纖維 素；5-15%預膠化淀粉以及各0. 1-10.0%的羥丙甲纖維素、二氧化硅和羥基乙酸淀粉鈉。
22. 權(quán)利要求20所述劑型，其包含，以重量計，約50%多晶型物E;約27%微晶纖維素； 約10%預膠化淀粉、約3%羥丙甲纖維素、約1%二氧化硅以及約4%羥基乙酸淀粉鈉。
23. 權(quán)利要求20至22中任一項所述劑型，其中所述活性劑包含至少95%多晶型物E。
24. 權(quán)利要求20至22中任一項所述劑型，其中所述活性劑包含至少97%多晶型物E。
25. 權(quán)利要求20至22中任一項所述劑型，其中所述活性劑包含至少99%多晶型物E。
26. -種在受試者中治療癌癥的方法，其包括給藥至所述受試者權(quán)利要求1-12中任一 項所述的藥物制劑。
27. -種在受試者中治療癌癥的方法，其包括給藥至所述受試者權(quán)利要求13-25任一 項所述的劑型。
28. 權(quán)利要求26或27所述方法，其中所述癌癥是實體瘤或淋巴瘤。
29. 權(quán)利要求28所述方法，其中所述淋巴瘤是復發(fā)性或難治性淋巴瘤。
30. 權(quán)利要求28所述方法，其中所述淋巴瘤是淋巴細胞性淋巴瘤（CLL)或小淋巴細胞 性淋巴瘤（SLL)。
31. 權(quán)利要求26或27所述方法，其中所述癌癥是乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、 胃癌、成膠質(zhì)細胞瘤、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、宮頸癌、胰腺 癌、前列腺癌、急性髓細胞性白血?。ˋML)、慢性髓細胞性白血病（CML)或甲狀腺癌。
32. 權(quán)利要求26至31中任一項所述方法，其中所述治療包括給藥附加的抗癌劑。
33. 權(quán)利要求32所述方法，其中所述抗癌劑是卡鉑、紫杉醇、厄洛替尼或曲妥單抗。
【專利摘要】提供了在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，其包括給藥PI3K抑制劑。
【IPC分類】A61P35-00, A61K9-28, A61K9-20, A61K31-498
【公開號】CN104780913
【申請?zhí)枴緾N201380058958
【發(fā)明人】D·帕里克, P·拉朱
【申請人】賽諾菲
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2013年9月13日
【公告號】CA2884742A1, EP2895152A1, US20150246038, WO2014041142A1