山茱萸環(huán)烯醚萜苷抗糖尿病的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及山茱萸環(huán)烯醚萜苷抗糖尿病的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是由胰島素絕對(duì)或相對(duì)分泌不足而導(dǎo)致的以高血糖和糖、脂及蛋白質(zhì)代謝 紊亂為主要特征的一種慢性疾病。研宄表明，全球約有2. 85億糖尿病患者并預(yù)計(jì)到2030 年糖尿病發(fā)病率將達(dá)到4. 38億。因此，糖尿病藥物的研發(fā)成為一個(gè)迫在眉睫的任務(wù)，而化 學(xué)合成的口服降糖藥是目前治療糖尿病的主要方法，如，磺脲類、噻唑烷酮類、二甲雙胍類 和α葡萄糖苷酶抑制劑等，盡管這些降糖藥在治療糖尿病方面具有顯著的療效，但其會(huì)引 發(fā)各種副作用、耐藥性，且價(jià)格昂貴，尤其是大多化學(xué)合成的降糖藥作用途徑單一，而糖尿 病是一種具有多種病因的慢性疾病，單純的降糖療法只能緩解癥狀，并不能解決其他諸如 糖脂代謝紊亂，炎癥、氧化應(yīng)激等癥狀。因此，從天然中草藥中尋找更安全、更有效的口服降 糖藥物，已成為糖尿病藥物開(kāi)發(fā)的方向。
[0003] 胰島素抵抗（insulin resistance，IR)是糖尿病發(fā)病的主要原因，而糖脂代謝紊 亂、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常是導(dǎo)致IR的主要機(jī)制。
[0004] 山茱萸（Cornus officinalis Sieb. et Zucc.)為山茱萸科植物山茱萸的干燥成 熟果肉，其味酸、澀，性微溫，歸肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)益肝腎、澀精固脫、眩暈耳鳴、內(nèi)熱消渴等功 效。其中，環(huán)烯醚萜苷為山茱萸中主要活性成分，開(kāi)發(fā)利用山茱萸環(huán)烯醚萜苷的藥理作用尤 為重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供山茱萸環(huán)烯醚萜苷抗糖尿病的應(yīng)用，從山茱萸中提取的主 要活性成分環(huán)烯醚萜苷可用于制備治療糖尿病的藥物，解決西藥降糖途徑單一、副作用大 等問(wèn)題，為中藥活性成分降糖提供依據(jù)。
[0006] 本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：
[0007] 山茱萸環(huán)烯醚萜苷在制備抗糖尿病的藥物和/或保健品中的應(yīng)用。
[0008] 所述的藥物和/或保健品為增強(qiáng)機(jī)體糖耐量、升高胰島素敏感指數(shù)及降低胰島素 抵抗指數(shù)的藥物和/或保健品。
[0009] 所述的藥物和/或保健品為改善脂代謝異常的藥物和/或保健品。
[0010] 所述的藥物和/或保健品為降低總膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白的含量的藥 物和/或保健品。
[0011] 所述的藥物和/或保健品為升高高密度脂蛋白膽固醇含量的藥物和/或保健品。 [0012] 所述的藥物和/或保健品為通過(guò)抗氧化機(jī)制發(fā)揮降血糖作用的藥物和/或保健 品。
[0013] 所述的藥物和/或保健品為降低肝臟組織MDA含量、升高肝臟組織中SOD含量的 藥物和/或保健品。
[0014] 所述的藥物和/或保健品為降低炎癥因子IL-6、TNF- a、CRP水平的藥物和/或保 健品。
[0015] 所述的藥物和/或保健品為干預(yù)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路改善胰島素抵抗的藥物和/ 或保健品。
[0016] 所述的藥物和/或保健品為升高GLUT-4、INSR、PI3K及PKB mRNA表達(dá)的藥物和/ 或保健品。
[0017] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益的技術(shù)效果：
[0018] 本發(fā)明應(yīng)用山茱萸環(huán)烯醚萜苷分別處理各組小鼠，結(jié)果顯示，經(jīng)4周給藥治療后， 各組小鼠的狀況均有所改善，其中CIG-M、CIG-H、PC組小鼠體重均具上升趨勢(shì)；山茱萸環(huán) 烯醚萜苷各劑量組及PC組FBG均顯著降低（P< 0.01) ;FINS、ISI、HDL-C顯著升高（P < 0. 05)，IRI、T-CHO、TG、LDL-C則顯著降低（P < 0. 05) ;0GTT及各臟器指數(shù)得到一定程 度的改善，可見(jiàn)山茱萸環(huán)烯醚萜苷可以通過(guò)改善糖脂毒性、刺激胰島β細(xì)胞或者修復(fù)損壞 的胰島β細(xì)胞釋放更多的胰島素來(lái)降血糖；山茱萸環(huán)烯醚萜苷各劑量組及PC均能降低 丁即-€(、11^6、0^、10^含量，升高300含量，顯示山茱萸環(huán)烯醚萜苷能夠減少肝臟組織炎癥 因子的含量，降低脂質(zhì)過(guò)氧化，提高抗氧化酶的活性，減少氧化應(yīng)激對(duì)組織的損傷，進(jìn)而增 強(qiáng)組織抗氧化能力，通過(guò)多靶點(diǎn)改善胰島素抵抗作用而降低血糖；組織病理學(xué)切片結(jié)果顯 示，山茱萸環(huán)烯醚萜苷可明顯改善糖尿病小鼠肝細(xì)胞和胰腺細(xì)胞的病變程度；CIG-H和PC 組均能顯著上調(diào)小鼠骨骼肌GLUT-4、INSR、ΡΙ3Κ及PKB基因的mRNA表達(dá)（Ρ〈0. 01)，說(shuō)明 山茱萸環(huán)烯醚萜苷可通過(guò)上調(diào)胰島素信號(hào)通路中關(guān)鍵靶基因的表達(dá)量，改善小鼠胰島素抵 抗從而治療糖尿病。因此，山茱萸環(huán)烯醚萜苷對(duì)高脂高糖飲食輔助低劑量注射鏈脲佐菌素 (STZ)誘導(dǎo)的糖尿病模型小鼠具有顯著的降血糖作用。
[0019] 與現(xiàn)有口服降糖藥相比，該發(fā)明是從天然中草藥山茱萸中提取的一類主要活性成 分一環(huán)烯醚萜苷，該成分在降血糖方面更安全、更有效、溫和持久、無(wú)毒副作用，且作用機(jī)理 多途徑、多靶點(diǎn)、多功能；本發(fā)明分別從糖尿病小鼠糖脂代謝、肝臟炎癥與氧化應(yīng)激、骨骼肌 IR的關(guān)鍵靶基因 mRNA表達(dá)等方面探宄了引發(fā)IR的四個(gè)重要因素，糖脂毒性、肝臟及骨骼肌 胰島素抵抗，以期為解決現(xiàn)有降糖藥作用途徑單一、毒副作用較大等因素，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)山 茱萸環(huán)烯醚萜苷干預(yù)糖尿病機(jī)制研宄提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
【附圖說(shuō)明】
[0020] 圖1為山茱萸環(huán)烯醚萜苷對(duì)各組小鼠糖耐量的影響結(jié)果圖；
[0021] 圖2為山茱萸環(huán)烯醚萜苷對(duì)各組小鼠肝細(xì)胞肝臟的形態(tài)和變化的影響結(jié)果熒光 顯微照片；
[0022] 其中，A1、A2分別表示正常對(duì)照組放大倍數(shù)為200倍和400倍的照片；B1、B2分別 表示糖尿病模型組放大倍數(shù)為200倍和400倍的照片；CU C2分別表示陽(yáng)性對(duì)照組放大倍 數(shù)為200倍和400倍的照片；Dl、D2分別表示山茱萸環(huán)烯醚萜苷低劑量組放大倍數(shù)為200倍 和400倍的照片；EU E2分別表示山茱萸環(huán)烯醚萜苷中劑量組放大倍數(shù)為200倍和400倍 的照片；F1、F2分別表示山茱萸環(huán)烯醚萜苷高劑量組放大倍數(shù)為200倍和400倍的照片；
[0023] 圖3為山茱萸環(huán)烯醚萜苷對(duì)各組小鼠胰腺組織病理影響的熒光顯微照片；其中， 其中，A正常對(duì)照組；B糖尿病模型組；C陽(yáng)性對(duì)照組；D山茱萸環(huán)烯醚萜苷低劑量組；E山茱 萸環(huán)烯醚萜苷中劑量組；F山茱萸環(huán)烯醚萜苷高劑量組；擴(kuò)大倍數(shù)為400倍。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 下面結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，所述是對(duì)本發(fā)明的解釋而 不是限定。
[0025] 一、實(shí)驗(yàn)材料
[0026] 山茱萸環(huán)烯醚萜苷的制備：準(zhǔn)確稱取山茱萸果肉粉末（過(guò)40目篩）1.00g，加入 80%甲醇溶液21mL，于微波功率641W，超聲功率360W條件下提取9min，抽濾，揮去甲醇， 60~90°C石油醚萃取3次，減壓蒸干，蒸餾水復(fù)溶，DlOl型大孔樹(shù)脂純化（吸附時(shí)間I. 5h、 洗脫時(shí)間2h、洗脫濃度50%乙醇，洗脫體積7BV)，洗脫液減壓濃縮，真空冷凍干燥即得。
[0027] 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與飼養(yǎng)：SPF級(jí)雄性4周齡昆明小鼠90只，體重18±2g，購(gòu)于西安交通大 學(xué)醫(yī)學(xué)院動(dòng)物中心。飼養(yǎng)條件為