一種防治皮瓣缺血壞死的透皮制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種防治皮瓣缺血壞死的透皮制劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 皮瓣轉(zhuǎn)移是整形外科等外科修復(fù)皮膚創(chuàng)面和再造器官的重要手段。皮瓣移植手術(shù) 和各種原因引起的皮瓣供血血管痙攣、血栓形成等常引發(fā)皮瓣組織的炎癥反應(yīng)，造成皮瓣 缺血-再灌注損傷，甚至導(dǎo)致皮瓣壞死，因此，減輕缺血-再灌注損傷等提高皮瓣對缺血耐 受能力的藥物如地塞米松（DXM)、擴(kuò)張血管以增加皮瓣血供的藥物如氨氯地平（AB)和改善 內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗凝血藥物如肝素或低分子肝素（LMWH)的動物實驗和臨床應(yīng)用取得了提高 皮瓣成活的良好效果。
[0003] 通常采用的給藥方式包括全身給藥、皮瓣局部置管給藥和經(jīng)皮滲透給藥等方式。 全身給藥中，DXM有誘發(fā)高血壓、高血糖及應(yīng)激性潰瘍等副作用，AB可降低血壓,進(jìn)一步減 少皮瓣的血液供應(yīng)，肝素或低分子肝素鈉（LMWH-Na)可導(dǎo)致全身出血等；皮瓣局部置管給 藥有引發(fā)感染或加重創(chuàng)傷的可能。經(jīng)皮滲透給藥可避免上述缺點，在療效和副作用等方面 均優(yōu)于全身給藥方式。經(jīng)皮滲透給藥是無創(chuàng)性給藥途徑，它能使藥物以恒定（或接近恒定） 的速度滲入皮膚各層。另外，與一般的經(jīng)皮滲透給藥制劑不同，理想的用于防治皮瓣缺血壞 死的透皮給藥制劑必須能維持藥物在皮瓣局部的有效濃度并減少進(jìn)入血液循環(huán)的藥量，以 增加其藥理作用并減少全身效應(yīng)。
[0004] 皮膚角質(zhì)層是透皮給藥的主要限速屏障，因此，經(jīng)皮滲透給藥也存在一定的局限 性：1.相對分子質(zhì)量小于800Da的物質(zhì)透過皮膚較為容易，而像LMWH-Na這樣的分子量超 過SOODa的藥物無法有效透過；2.因為皮瓣皮膚面的面積有限，聯(lián)合使用的多種藥物必然 會競爭皮膚滲透通道，影響藥物的透過效果。
[0005] 本發(fā)明綜合利用DXM、AB與LMWH-Na在提高皮瓣對缺血的耐受能力、擴(kuò)張血管、預(yù) 防血栓形成方面的藥理作用，優(yōu)選三種藥物的最適濃度，選取水凝膠基質(zhì)作為藥物的載體， 采用合理的制備方法，得到了一種防治皮瓣缺血壞死的透皮制劑。本發(fā)明公開的制劑大大 提高了三種主藥的通透性，同時還解決了大分子藥物的經(jīng)皮滲透問題，從而增加局部藥物 濃度，使各藥物在皮瓣壞死機(jī)制的不同環(huán)節(jié)協(xié)同發(fā)揮其作用，提高療效，減少全身給藥的副 作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種防治皮瓣缺血壞死的透皮制劑，涉及該透皮制劑的制備方法。
[0007] 本發(fā)明是通過如下方式來實現(xiàn)的： 本發(fā)明所述的一種防治皮瓣缺血壞死的透皮制劑，含有地塞米松（DXM)、氨氯地平 (AB)、低分子肝素（LMWH-Na)、水凝膠基質(zhì)。其中DXM、AB和LMWH-Na為藥理活性成分，水凝 膠基質(zhì)為防治皮瓣缺血壞死的透皮制劑的藥物載體。通過三種藥物和水凝膠基質(zhì)的合理配 t匕，增加了藥物的經(jīng)皮滲透性。
[0008] 本發(fā)明所述的防治皮瓣缺血壞死的透皮制劑，其中水凝膠基質(zhì)為羧甲基纖維素鈉 凝膠基質(zhì)。
[0009] 所述羧甲基纖維素鈉凝膠基質(zhì)濃度為80. 00%m/m，其制備方法如下，取羧甲基纖維 素鈉，用無水乙醇分散，加蒸餾水，攪拌均勻后密封、放置過夜、使其充分溶脹，即制成羧甲 基纖維素鈉凝膠基質(zhì)。
[0010] 本發(fā)明所述的防治皮瓣缺血壞死的透皮制劑，所述制劑還含有氮酮和丙二醇。所 述氮酮濃度為3. 00%m/m，丙二醇濃度為2. 00%m/m。其中氮酮和丙二醇為促滲透劑，可以進(jìn) 一步促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透。
[0011] 本發(fā)明所述的一種防治皮瓣缺血壞死的透皮制劑的制備方法如下：稱取DXM、AB、 LMWH-Na、氮酮、丙二醇，將上述藥物加入到無水乙醇中，溶解后加入水凝膠基質(zhì)中，攪勻均 勻后即得防治皮瓣缺血壞死的透皮制劑。
[0012] 其中，所述的水溶性凝膠基質(zhì)為羧甲基纖維素鈉凝膠基質(zhì)，該凝膠基質(zhì)的制備方 法為，取羧甲基纖維素鈉，用無水乙醇分散，加蒸餾水，攪拌均勻后密封、放置過夜、使其充 分溶脹，制成凝膠基質(zhì)。
[0013] 其中，所述塞米松濃度為0. 30%m/m，AB濃度為I. 00%m/m，LMWH-Na濃度為0. 16%m/ m，氮酮濃度為3. 00%m/m，丙二醇濃度為2. 00%m/m。其中氮酮和丙二醇為促滲透劑，可以進(jìn) 一步促進(jìn)三種主藥經(jīng)皮滲透。
[0014] 本發(fā)明公開的制劑具有以下的優(yōu)勢： 1.多種主藥必然競爭皮膚滲透通道，本防治皮瓣缺血壞死透皮制劑通過合理組方和制 備方法實現(xiàn)了三種主藥都能經(jīng)皮滲透進(jìn)入皮膚組織，同時提高了三種藥物的滲透率。
[0015] 2. -般地，分子量大于SOODa的藥物很難經(jīng)皮滲透，本防治皮瓣缺血壞死透皮制 劑通過合理組方與制備方法實現(xiàn)了分子量為3000-8000(平均4000-6000)Da的LMWH-Na滲 透進(jìn)入皮瓣組織。
[0016] 3.通常的透皮給藥系統(tǒng)藥物是經(jīng)正常皮膚組織滲透，迄今為止，市面上沒有滲透 進(jìn)入缺血-再灌注損傷和炎癥反應(yīng)的皮膚組織（即皮瓣）的藥劑，本發(fā)明公開的制劑為皮瓣 移植和皮膚軟組織撕脫傷治療中存在的皮瓣缺血壞死問題提供了新的解決途徑。
[0017] 4.與通常的透皮給藥系統(tǒng)不同，本防治皮瓣缺血壞死透皮制劑優(yōu)選了三種藥物的 最適濃度，能維持三種主藥在皮瓣局部的有效濃度，可增加皮瓣的成活面積，提高療效，同 時減少進(jìn)入血液循環(huán)的藥量，幾乎無全身效應(yīng)，從而減少全身給藥的毒副作用。
[0018] 5.因需要血液循環(huán)運輸藥物，而且，皮瓣組織必然處于程度不等的缺血狀態(tài)，全身 給藥時藥物難以到達(dá)皮瓣組織，本透皮制劑可以繞過血液循環(huán)運輸藥物，使藥物直接到達(dá) 皮瓣局部，發(fā)揮其藥理作用。
[0019] 6.本透皮制劑所含三種主藥可直接在皮瓣組織發(fā)揮藥理作用，無須經(jīng)肝臟等器官 代謝。
[0020] 7.本發(fā)明所述的防治皮瓣缺血壞死的透皮制劑為透明水凝膠，不影響皮瓣滲出物 的引流和對皮瓣血運的觀察。
【附圖說明】
[0021] 圖IDXM和AB色譜圖，A標(biāo)準(zhǔn)品；B供試品；C陰性樣品
【具體實施方式】
[0022] 下面用實施例來說明本發(fā)明，但是本發(fā)明不受其限制。
[0023] 1.藥物 醋酸地塞米松（Dexamethasone, DXM);苯橫酸氨氯地平（Amlodipine besylate, AB);低 分子肝素鈉 （Low molecular weight heparin sodium, LMWH-Na);氮酮、丙二醇、95% 乙醇、 無水乙醇、羧甲基纖維素鈉、甲醇、純化水。
[0024] 2.儀器 AgilentllOO高效液相色譜儀；TG18-WS高速離心機(jī)；XW-80A漩渦混合器；ME2325S型 電子分析天平；UV-2450紫外可見分光光度計。
[0025] 3.實驗動物 Wister大鼠，雌雄不限，體重150-200g，合格證號：SCXR(甘）2005-007,購自蘭州大學(xué) 實驗動物繁育中心。
[0026] 實施例一：凝膠劑的制備 羧甲基纖維素鈉凝膠基質(zhì)的制備(空白凝膠）：精密稱取羧甲基纖維素鈉原料5g，用無 水乙醇IOg分散后加蒸餾水65g，攪拌均勻后密封、放置過夜、使其充分溶脹，制成凝膠基 質(zhì)。
[0027] 0· 30%DXM凝膠的