一種哈黑里里方提取物納米乳原位凝膠制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領域，涉及一種回藥哈黑里里方劑提取物的鼻用納米乳原位 凝膠及其制備方法。 技術背景
[0002] 哈黑里里方載于回醫(yī)藥學典籍《回回藥方》眾風門下，由乳香、胡椒、沒藥、五倍子、 西紅花、扁豆、阿魏、蘆薈、白蓽撥、麝香、海狗腎組成，將上述藥材碾成粉末與勿忘草水調(diào) 和，滴鼻用。研宄證實，哈黑里里方能夠改善缺血性腦卒中后遺癥患者癥狀，并能有效地干 預該癥病理進程。
[0003] 哈黑里里方雖然對腦卒中有良好的治療效果，但原方用法是將藥材粉末調(diào)和后直 接滴入鼻內(nèi)，使用不便且可能刺激鼻黏膜引發(fā)不適，存在起效慢、生物利用度低、有效成分 難以通過血腦屏障等缺點，嚴重限制了該處方的發(fā)展。因此，充分利用鼻腔生理特點，進行 制劑處方改良的研宄，對鼻腦靶向治療腦卒中具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明目的針對現(xiàn)有技術哈黑里里方的用法的不足，提供一種治療腦卒中的鼻腔 用納米乳原位凝膠制劑，該方法所得制劑給藥后能在鼻腔內(nèi)迅速發(fā)生相轉(zhuǎn)變而凝膠化，不 易被鼻纖毛清除，延長藥物在鼻黏膜滯留時間，增加了藥物的生物利用度，藥物易于經(jīng)鼻黏 膜吸收后入腦、提高制劑腦靶向性，患者順應性良好，從而提高療效。
[0005] 本發(fā)明的目的通過以下技術方案予以實現(xiàn)：
[0006] 一種哈黑里里方提取物鼻用納米乳原位凝膠，其特征在于：其處方組份質(zhì)量百分 比：提取物0. 05~1 %，乳化劑0. 5~5 %，助乳化劑0. 1~5 %，凝膠材料1~5 %，增稠劑 0. 1~5 %，其他附加劑0. 2~8 %，水余量；
[0007]上述哈黑里里方原藥材提取方法為CO2超臨界萃取法，提取物呈暗紅色粘稠狀油 體、氣味芳香，所制得納米乳為有藍色乳光半透明的液體；
[0008] 上述乳化劑為吐溫、TritonX-100、TPGS、硬脂酸甘油醋和Cremophor中的一種或 幾種的混合物；
[0009] 上述助乳化劑為甘油、1，2-丙二醇、PEG-400、乙醇、聚甘油酯中的一種或幾種的混 合物；
[0010] 上述凝膠材料為去乙酰結(jié)冷膠、殼聚糖、甘油磷酸、卡拉膠、文萊膠、黃原膠中的一 種或幾種的混合物；
[0011] 上述增稠劑為海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、卡波姆、 聚維酮中的一種或幾種的混合物；
[0012] 上述其他附加劑是滲透壓調(diào)節(jié)劑和/或PH調(diào)節(jié)劑；滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇、山梨 醇、枸櫞酸鈉、氯化鈉中的一種或幾種的混合物；PH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、氫氧化鈉、三乙醇胺、硼 酸、枸櫞酸、硼酸鈉、枸櫞酸納的中一種或幾種的混合物；
[0013] 上述提取物鼻用納米乳原位凝膠的制備方法：取提取物作為油相，將油相與乳化 劑和助乳化劑混勻；將水逐漸加入上述混合物中，渦旋振蕩均勻，制成納米乳；將其余處方 成分加入到一定量水中，再加入凝膠基質(zhì)，制成凝膠溶液；將納米乳加入到凝膠溶液中，混 合均勻，制得提取物的鼻用納米乳原位凝膠；
[0014] 上述方法所制備的納米乳平均粒徑低于200nm，多分散指數(shù)（Polydispersity Index，PI)不大于 0? 3 ;
[0015] 上述提取物鼻用納米乳原位凝膠的應用，凝膠制劑以滴鼻形式通過鼻腔給藥，與 人工鼻液混合后30s內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z狀態(tài)，凝膠溶蝕時間大于60min。
[0016] 本發(fā)明的有益效果：
[0017] 本發(fā)明綜合利用納米乳和原位凝膠制劑技術，先將提取物制成納米乳，極大地提 高藥物的分散性，促進藥物透過黏膜吸收，進而制備成原位凝膠液供滴鼻用。原位凝膠系 統(tǒng)在體外為低黏度的流體，而在生理條件下（如溫度、PH值等）將發(fā)生溶液-凝膠的相轉(zhuǎn) 變，從而延長制劑在鼻內(nèi)的滯留時間，有利于進一步改善藥物吸收。本發(fā)明提供的提取物鼻 用納米乳原位凝膠，遵照原方用法仍以滴鼻形式給藥，但本制劑給藥后能在鼻腔內(nèi)迅速發(fā) 生相轉(zhuǎn)變而凝膠化，不易被鼻纖毛清除，延長藥物在鼻黏膜滯留時間，增加了藥物的生物利 用度，藥物易于經(jīng)鼻黏膜吸收后入腦、提高制劑腦靶向性，患者順應性良好。與普通滴鼻劑 和普通凝膠劑相比，本發(fā)明制得的納米乳原位凝膠有以下優(yōu)點：（1)納米乳平均粒徑小于 200nm，有利于透過鼻黏膜吸收入腦；（2)載納米乳的原位凝膠劑體系黏度小，滴入鼻腔后 可瞬間轉(zhuǎn)變?yōu)槟z，便于使用；(3)所選用的高分子材料乳化劑和助乳化劑等對鼻腔幾乎 無刺激性和副作用。
[0018] 本滴鼻劑在4°C條件下貯藏穩(wěn)定，含量均一。通過膠凝作用延長制劑在鼻部滯留時 間，同時起到緩釋作用，提高藥物局部生物利用度及患者的順應性。
【附圖說明】
[0019] 圖1為本發(fā)明一種哈黑里里方提取物的照片；
[0020] 圖2為本發(fā)明納米乳原位凝膠與人工鼻液混合前后的照片；
[0021] 圖3為本發(fā)明實例1制得的納米乳通過激光粒度儀測得的粒徑分布圖
【具體實施方式】
[0022] 以下結(jié)合附圖通過實例對本發(fā)明的技術方案做進一步說明：
[0023] 實施例1 :
[0024] 稱取0. 67g提取物作為油相，加入2. 50g吐溫-80和2. 50g甘油混勻；將20ml水 逐漸加入上述混合物中，渦旋振蕩均勻，制成納米乳；將0.20g海藻酸鈉、0.IOg山梨醇加入 到50ml水中，再加入I.OOg去乙酰結(jié)冷膠，制成凝膠溶液；將納米乳加入到凝膠溶液中，混 合均勻，加水至100mL即得。
[0025] 測得上述體系中納米乳記為樣品1，具體參數(shù)見表1。
[0026] 實施例2 :
[0027] 稱取0. 05g提取物作為油相，加入0. 50g吐溫-80和I.OOg甘油混勻；將20ml水 逐漸加入上述混合物中，渦旋混勻，制成納米乳；將0. 50g羥丙甲基纖維素醇加入到50ml水 中，用0.IN鹽酸調(diào)節(jié)pH至6. 0,再加入0. 50g去乙酰結(jié)冷膠，制成凝膠溶液；將納米乳加入 到凝膠溶液中，混合均勻，加水至100mL即得。
[0028] 測得上述體系中納米乳記為樣品2,具體參數(shù)見表1。
[0029] 實施例3:
[0030] 稱取I.OOg提取物作為油相，加入5.OOg吐溫-80和2. 50g甘油混勻；將20ml水 逐漸加入上述混合物中，渦旋振蕩均勻，制成納米乳；將5.OOg卡波姆、8.OOg甘露醇加入到 50ml水中，用0.IN鹽酸調(diào)節(jié)pH至6. 0,再加入5.OOg殼聚糖，制成凝膠溶液；將納米乳加入 到凝膠溶液中，混合均勻，加水至100mL制得提取物的鼻用納米乳一原位凝膠。
[0031] 測得上述體系中納米乳記為樣品3,具體參數(shù)見表1。
[0032] 實施例4:
[0033] 精密稱取0. 50g提取物，作為油相；將油相與2. 80g吐溫-80混勻；將20ml水逐漸 加入上述混合物中，渦旋振蕩均勻，制成納米乳；將2. 21g聚維酮、2. 50g山梨醇加入到50ml 水中，用0.IN鹽酸調(diào)節(jié)pH至6. 0,再加入3.OOg卡拉膠，制成凝膠溶液；將納米乳加入到凝 膠溶液中，混合均勻，加水至100mL制得提取物的鼻用納米乳一原位凝膠。
[0034] 測得上述體系中納米乳記為樣品4,具體參數(shù)見表1。
[0035] 實施例5 :
[0036] 精密稱取0. 05g提取物，作為油相；將油相與0. 50g吐溫-80和混勻；將20ml水 逐漸加入上述混合物中，渦旋振蕩均勻，制成納米乳；將0. 20g山梨醇加入到50ml水中，用 0.IN鹽酸調(diào)節(jié)pH至6. 0,再加入I.OOg去乙酰結(jié)冷膠，制成凝膠溶液；將納米乳加入到凝膠 溶液中，混合均勻，加水至100mL制得提取物的鼻用納米乳一原位凝膠。
[0037] 測得上述體系中納米乳記為樣品5,具體參數(shù)見表1。
[0038] 實施例6 :
[0039] 精密稱取I.OOg提取物，作為油相；將油相與I. 22g吐溫-80和2. 48g1，2-丙二醇 混勻；將20ml水逐漸加入上述混合物中，渦旋振蕩均勻，制成納米乳；將0. 50g海藻酸鈉、 0? 80g氯化鈉加入到50ml水中，用0?IN鹽酸調(diào)節(jié)pH至6. 0,再加入0? 80g文萊膠，制成凝 膠溶液；將納米乳加入到凝膠溶液中，混合均勻，加水至100mL制得提取物的鼻用納米乳一 原位凝膠。
[0040] 測得上述體系中納米乳記為樣品6,具體參數(shù)見表1。
[0041] 實施例7:
[0042] 精密稱取0.98g提取物，作為油相；將油相與4. 88g吐溫-80和2. 40gPEG-400混 勻；將20ml水逐漸加入上述混合物中，