用于檢測(cè)胰島素耐受、糖尿病和心血管疾病的方法和設(shè)備的制造方法
【專利說(shuō)明】用于檢測(cè)胰島素耐受、糖尿病和心血管疾病的方法和設(shè)備
[0001]本發(fā)明涉及檢測(cè)胰島素耐受、糖尿病和糖尿病的并發(fā)癥例如心血管疾病的方法和設(shè)備。更具體地，本發(fā)明涉及動(dòng)脈光電體積描記術(shù)(arterial photo plethysmography)的光譜分析(spectral analysis)以檢測(cè)胰島素耐受、糖尿病和糖尿病的并發(fā)癥例如心血管疾病。更具體地，本發(fā)明涉及基于血氧定量計(jì)的裝置例如TM-Oxi裝置檢測(cè)胰島素、糖尿病和糖尿病的并發(fā)癥例如心血管疾病的用途。
[0002]2型糖尿病(T2DM)的流行在近幾十年來(lái)已經(jīng)提高至流行病的比例。在2000年，世界范圍內(nèi)約1.5億人具有T2DM，并且預(yù)計(jì)這個(gè)數(shù)字到2025年前提高至?3億\因?yàn)門2DM的慢性過(guò)程和與疾病的血管并發(fā)癥相關(guān)的顯著的發(fā)病率和死亡率，T2DM已經(jīng)不僅成為嚴(yán)重的公共健康威脅，也成為醫(yī)療保健系統(tǒng)的嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)2。在美國(guó)，糖尿病護(hù)理的每年總花費(fèi)估計(jì)在2007年是$1750億，并且預(yù)計(jì)這個(gè)數(shù)字隨著發(fā)病率的提高進(jìn)一步提高2。
[0003]多年前，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到肥胖癥與T2DM相關(guān)，并且對(duì)于此聯(lián)系的主要基礎(chǔ)是肥胖癥產(chǎn)生胰島素耐受的能力。胰島素耐受是T2DM病因?qū)W的基本方面，并且還與包括高血壓、高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化(即，代謝綜合征或X綜合征)和多囊卵巢綜合癥的一系列廣泛的其他病理生理后遺癥相關(guān)3’4。
[0004]對(duì)于發(fā)展心血管疾病，胰島素耐受攜帶比吸煙、或年齡、或總/HDL膽固醇比值更尚的危險(xiǎn)5’6’7’8。
[0005]也有理由考慮除了由肥胖癥引起以外，胰島素耐受和高血脂的相關(guān)的可能性，可有助于肥胖癥的發(fā)展9。
[0006]2型糖尿病可未被檢測(cè)地進(jìn)展許多年，引起心血管疾病1(U1。到患者被診斷具有糖尿病時(shí)，達(dá)50%的患者具有心血管并發(fā)癥12。
[0007]最近研宄表明，早期檢測(cè)糖尿病心血管并發(fā)癥可以降低糖尿病死亡率13，14。但是，難以進(jìn)行心血管疾病的早期檢測(cè)，因?yàn)榘Y狀不經(jīng)常出現(xiàn)在患者中14。
[0008]因此，檢測(cè)胰島素耐受、糖尿病和心血管并發(fā)癥在糖尿病治療管理和早期檢測(cè)糖尿病并發(fā)癥中可以是有用的。
[0009]胰島素耐受診斷需要執(zhí)行金標(biāo)準(zhǔn)正常血糖高胰島素鉗夾(euglycemichyperinsulinemic clamp, HE 鉗夾)，其在常規(guī)臨床環(huán)境(routine clinical setting)中是昂貴的、耗時(shí)的和不方便的15。
[0010]糖尿病診斷使用血液試驗(yàn)例如空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)和口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)(oral glucose tolerance test, 0GTT)。研宄展示，F(xiàn)PG對(duì)檢測(cè)糖尿病具有非常低的靈敏度，并且OGTT是昂貴的和耗時(shí)的(檢測(cè)持續(xù)時(shí)間從2至5小時(shí))。
[0011]心血管疾病診斷使用EKG、應(yīng)激測(cè)試、超聲波心動(dòng)描記術(shù)(echocard1graphy)、胸部X光片、EBCT和其他冠狀動(dòng)脈造影術(shù)。沒(méi)有金標(biāo)準(zhǔn)并且所有這些組系(battery)檢測(cè)是昂貴的和耗時(shí)的。
[0012]本發(fā)明的一個(gè)目的是改進(jìn)檢測(cè)胰島素耐受、糖尿病檢測(cè)和/或糖尿病的心血管并發(fā)癥的能力，與標(biāo)準(zhǔn)的方法有利地相當(dāng)?shù)遣话嘿F的或不耗時(shí)以執(zhí)行。
[0013]根據(jù)本發(fā)明，提供了檢測(cè)胰島素耐受、糖尿病/或心血管并發(fā)癥的方法，所述方法包括使用在心率60心跳每分鐘(bpm)具有固定在IHertz(Hz)的頻率值的心率作為參考，分析血氧定量計(jì)波形(體積描記器(PIethysmograph))的快速傅里葉變換(fast Fouriertransformat1n, FFT)。
[0014]使用體積描記器的總記錄的第一導(dǎo)數(shù)的快速傅里葉變換(FFT)的光譜分析提供了 3種頻率:高頻率(PTGHF)、低頻率(PTGLF)和極低頻率(PTGVLF)。
[0015]3種頻率的表面的和是光譜分析的總功率(total power) (PTG TP)。
[0016]3種頻率的振幅的和是光譜分析的PTG指數(shù)(PTGi)。
[0017]比率(PTGVLF/PTGi) *100 是 PTGVLF 指數(shù)(PTGVLFi)。
[0018]根據(jù)本發(fā)明，提供了用于早期檢測(cè)胰島素耐受、糖尿病和/或心血管疾病的檢驗(yàn)，該檢驗(yàn)包括以下步驟:獲得患者的血氧定量計(jì)體積描記器示蹤；執(zhí)行體積描記器示蹤的總記錄的第一導(dǎo)數(shù)的快速傅里葉變換以及以m/s2 (毫秒平方)計(jì)算PTGTP、PTGi和PTGVLFi，其中PTGTP的測(cè)量值大于370m/s2表明患者具有胰島素耐受，PTGVLFi大于33表明患者具有糖尿病和/或PTGi小于40表明患者具有心血管疾病。
[0019]本發(fā)明還提供了包括血氧定量計(jì)的硬件和安裝在PC上的軟件以實(shí)施檢驗(yàn)和分析結(jié)果。
[0020]在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步提供了 TM-Oxi系統(tǒng)在檢測(cè)胰島素耐受、糖尿病和/或心血管并發(fā)癥中的用途。
[0021]除了血氧定量計(jì)以外，TM-Oxi系統(tǒng)還包括由PC的USB 口提供動(dòng)力的血壓裝置。
[0022]本發(fā)明進(jìn)一步提供了血氧定量計(jì)在檢測(cè)胰島素耐受、糖尿病和心血管并發(fā)癥中的用途。
[0023]因此，本發(fā)明提供了低成本、快速執(zhí)行的測(cè)試，其給出的結(jié)果與HE鉗夾金標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試和用于檢測(cè)糖尿病和心血管疾病的標(biāo)準(zhǔn)的方法高度相關(guān)。
[0024]本發(fā)明由如以下在特定的實(shí)施例中描述的3個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)支持:
[0025]使用斯皮爾曼系數(shù)(Spearman，s coefficient)的M值和PTG總功率(PTGTP)的相關(guān)性是-0.624 (P.0.001) ο
[0026]PTGTP對(duì)檢測(cè)11值< 4.5(P.0.0001)具有90%的靈敏度和特異性(臨界值#370m/
S2)。
[0027]PTGi對(duì)檢測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化(P.0.0001)具有90.7%的靈敏度和86.6%的特異性(臨界值# < 40.8) ο Roc曲線下面積(AUC) = 0.934。
[0028]PTGVLFi對(duì)檢測(cè)糖尿病(P.0.0001)具有94%的靈敏度和95%的特異性(臨界值# < 18) ο Roc 曲線下面積(AUC) = 0.984。
[0029]本發(fā)明在本文參考附圖描述，其中
[0030]圖1闡明了 PTG TP對(duì)檢測(cè)胰島素耐受M值< 4.5的特異性和靈敏度(P.0.0001)。
[0031]圖2闡明了 PTGVLFi對(duì)檢測(cè)糖尿病的特異性和靈敏度(P.0.001)。
[0032]圖3闡明了 PTGi對(duì)檢測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化的特異性和靈敏度(P.0.001)。
[0033]研宄
[0034]—般設(shè)備
[0035]描述的研宄的每一個(gè)使用TM-Oxi系統(tǒng)，其被用以測(cè)量使用血氧定量計(jì)波形(體積描記器)的快速傅里葉變換計(jì)算的新參數(shù)。TM-Oxi系統(tǒng)使用血氧定量計(jì)和由PC的USB 口提供動(dòng)力的血壓設(shè)備。
[0036]放置在個(gè)體的食指上的血氧定量計(jì)具有實(shí)時(shí)展示光電體積描記術(shù)的能力，光電體積描記術(shù)表示心搏周期(cardiac cycle)期間動(dòng)脈血量變化。波形的信號(hào)處理分析允許確定心率、心率變異性分析和對(duì)動(dòng)脈順應(yīng)性成反比的硬度指數(shù)或老化指數(shù)。
[0037]使用體積描記器的總記錄的第一導(dǎo)數(shù)的快速傅里葉變換(FFT)的光譜分析提供了 3種頻率:高頻率、低頻率和極低頻率，3種頻率的和是光譜分析的總功率，并且這被命名為體積描記器總功率(PTG TP)。
[0038]盡管研宄使用TM-Oxi系統(tǒng)，但是來(lái)自其他裝置的血氧定量計(jì)讀數(shù)可以如本文描述的被推斷和被分析，并且因此本發(fā)明不限于TM-Oxi裝置的使用，而是涉及描述的體積描記器的分析的新穎的和創(chuàng)造性的方法。
[0039]研宄I使用動(dòng)脈體積描記術(shù)的光譜分析對(duì)正常血糖高胰島素鉗夾檢查胰島素耐受檢測(cè)。這由在 UNICAMP University Campinas Brazil 的 Aglec1 L.Souza 和其他人實(shí)施。
[0040]方法:為胰島素耐受測(cè)試候選者的平均年齡32(范圍在22-55)歲，且BMI為27.3 (范圍在19-49)Kg.m2的健康狀況良好的30名患者(23名女性)被包括在本研宄中，并且經(jīng)歷高胰島素正常血糖鉗夾(HE鉗夾)測(cè)試和以TM-Oxi系統(tǒng)檢查。TM-Oxi系統(tǒng)使用自動(dòng)血壓裝置和由軟件管理的血氧定量計(jì)，但是在本研宄中關(guān)注于光譜分析中血氧定量計(jì)數(shù)據(jù)的信號(hào)處理分析。我們調(diào)查了胰島素耐受(M值，使用(HE鉗夾)評(píng)估)和光電的體積描記器(PTG)的總記錄的光譜分析之間的代表性關(guān)聯(lián)(cross-sect1nal associat1n)。
[0041]進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析以使用Band Altman Plot將M值和PTG總功率(PTG TP)關(guān)聯(lián)。受試者工作特征曲線(receiver-operating characteristic curve)也被構(gòu)建以確定PTGTP、體重指數(shù)(Body Mass Index, BMI)和血糖在檢測(cè)M值< 4.5方面的特異性和靈敏度。
[0042]結(jié)果:秩相關(guān)(rho)的斯皮爾斯曼系數(shù)是-0.624 (P.0.001)。PTG TP對(duì)檢測(cè)M值< 4.5 (P.0.0001)具有90%的靈敏度和90%的特異性(臨界值#370m/s2)Roc曲線下面積(AUC) = 0.95