新型化合物、其合成及其用圖
【專(zhuān)利說(shuō)明】新型化合物、其合成及其用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明描述新型化合物及一種對(duì)分子進(jìn)行化學(xué)修飾以改變其藥效動(dòng)力學(xué)和藥物 動(dòng)力學(xué)特性的方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 針對(duì)標(biāo)靶具有有效活性的化學(xué)實(shí)體是藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中的首個(gè)步驟。然而，有效化 合物僅在施用后以可接受的速率向作用位點(diǎn)輸送適當(dāng)量時(shí)有效。有效化合物甚至受益于所 述方面的優(yōu)化。許多有效化學(xué)實(shí)體不具有最佳的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，且因此這些藥物的藥效 動(dòng)力學(xué)特性也是次優(yōu)的。另外，市場(chǎng)上已經(jīng)有幾種可用的具有有限的藥物動(dòng)力學(xué)特性且因 此無(wú)法以便于患者施用的方式來(lái)配制的化學(xué)實(shí)體。
[0004] 輸送至血液循環(huán)中的速率和程度可以通過(guò)向初始分子中增加某些基團(tuán)來(lái)控制，由 此對(duì)分子及其特性進(jìn)行修飾。分子修飾是對(duì)已知且先前已表征的先導(dǎo)化合物的化學(xué)修飾， 目的在于增強(qiáng)其作為藥物的適用性。這可能意味著增強(qiáng)其對(duì)特定靶位點(diǎn)的特異性、增加其 效能、改良其吸收速率和程度、改變活性組分在體內(nèi)變?yōu)樯锟捎盟?jīng)歷的時(shí)程（例如，時(shí) 間釋放配方）、降低其毒性和/或改變其物理或化學(xué)特性（例如，溶解度）以?xún)?yōu)化用于特定 應(yīng)用的那些方面。
[0005] 然而，用于藥物分子修飾的部分必須使得化合物的治療效能得以維持和/或增 強(qiáng)，同時(shí)導(dǎo)致藥物動(dòng)力學(xué)特性修飾。此外，新型化合物在施用時(shí)對(duì)化學(xué)實(shí)體的安全性、毒性 和效力的不利影響必須不超過(guò)可容忍的程度。
[0006] 盡管存在某些方法用以改變化合物的藥物動(dòng)力學(xué)特征，這些方法可能導(dǎo)致或不導(dǎo) 致藥效動(dòng)力學(xué)特征改變，但尚無(wú)可用的方法適用于大范圍的藥物。
[0007] 因此，需要一種對(duì)藥物進(jìn)行修飾的新型方法，其可改變藥物的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效 動(dòng)力學(xué)特征。
[0008] 發(fā)明詳述：
[0009] 本發(fā)明提供在化學(xué)修飾后展示改良特性且適合于藥物用途的新型化合物、藥物或 分子實(shí)體。通過(guò)使用本發(fā)明的新型試劑獲得的所得新型化合物適用于藥物動(dòng)力學(xué)和/或藥 效動(dòng)力學(xué)特征發(fā)生改變，但維持所需的安全性和毒性特征的藥物和/或藥劑。本發(fā)明還提 供一種制備在鹽水中和/或在生物學(xué)適用的PH下更可溶的藥劑和其它生物活性物質(zhì)的方 法、一種影響藥劑和其它生物活性物質(zhì)的藥物動(dòng)力學(xué)特性的方法、一種通過(guò)對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn) 行修飾影響新型藥劑和其它生物活性物質(zhì)轉(zhuǎn)化為初始的藥劑和生物活性物質(zhì)的速率的方 法。
[0010] 化合物經(jīng)修飾導(dǎo)致生物系統(tǒng)發(fā)生改變和/或在溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)的轉(zhuǎn)化位置發(fā)生改 變。
[0011] 本發(fā)明公開(kāi)了可為具有改變的藥物動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)特征的新型化合物的列 表。可為新型的且如本文所公開(kāi)的化合物選自PCT/IN2012/000248。如本文所公開(kāi)的化合 物經(jīng)化學(xué)修飾展現(xiàn)驚人且有利的特性：
[0012] A.本發(fā)_的新塑化合物
[0013] 選自如下文所列類(lèi)別的化合物如在本發(fā)明的方法的權(quán)利要求中所要求的那樣可 能是新型的，且所述化合物經(jīng)修飾導(dǎo)致藥效動(dòng)力學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)特征改變。
[0014] 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，諸如CNS/呼吸興奮劑、止痛劑、麻醉激動(dòng)劑、麻醉激動(dòng)劑/ 詰抗劑、非類(lèi)固醇消炎劑/止痛劑、行為改變劑、鎮(zhèn)定劑/鎮(zhèn)靜劑、麻醉劑（Anesthetic Agent)、吸入劑、麻醉劑（Narcotics)、逆轉(zhuǎn)劑、抗驚厥劑、肌肉松弛劑、骨骼、肌肉松弛劑、 Smooth、安樂(lè)死藥劑、心血管藥劑、變力劑（Inotropic Agent)、抗心律不齊藥物、抗膽堿能 藥物、血管舒張劑、用于治療休克的藥劑、a-腎上腺素能阻斷劑、0-腎上腺素能阻斷劑、 呼吸道藥物、支氣管擴(kuò)張劑、擬交感神經(jīng)藥、抗組胺、鎮(zhèn)咳劑、用于尿失禁/滯留的腎臟和尿 路藥劑、尿堿化劑、尿酸化劑、膽堿能興奮劑、用于尿石病的藥劑、胃腸道藥劑、止吐劑、抗酸 劑、H2拮抗劑、胃粘膜保護(hù)劑、質(zhì)子泵抑制劑、刺激食欲劑、Gl止痙藥物-抗膽堿能藥物、Gl 興奮劑、緩瀉藥、鹽水（批量生產(chǎn)）、潤(rùn)滑劑、表面活性劑、止瀉藥、激素/內(nèi)分泌物/生育藥 物（Reproductive Agent)、性激素、合成代謝類(lèi)固醇、垂體后葉激素、腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇、糖 皮質(zhì)激素、抗糖尿病劑、甲狀腺藥物、甲狀腺激素、混雜內(nèi)分泌物/生育藥物、前列腺素、抗 感染藥物、抗寄生物藥劑、抗球蟲(chóng)劑、抗生素、抗癆劑、氨基環(huán)醇、頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯、青霉 素、四環(huán)素、林可酰胺、喹諾酮、磺酰胺、混雜抗菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、血液修飾劑、止血 劑、抗凝劑、紅血球生成劑、抗腫瘤藥/免疫抑制劑、烷化劑、解毒劑、骨/關(guān)節(jié)藥劑、皮膚病 藥劑（全身性）、維生素和礦物質(zhì)/營(yíng)養(yǎng)素、全身酸化劑、全身堿化劑、抗癌劑和抗病毒劑。
[0015] B.對(duì)本發(fā)_的化合物講行修飾的方法
[0016] 本發(fā)明還公開(kāi)了 一種對(duì)化合物進(jìn)行修飾以改變其藥物動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特征 的方法。在根據(jù)本發(fā)明的方法改變化合物時(shí)，可獲得本發(fā)明的新型化合物。
[0017] 本發(fā)明公開(kāi)了通過(guò)使具有式1提供的結(jié)構(gòu)的修飾劑與具有改良的化學(xué)和生物學(xué) 特性的化合物中的雜環(huán)系統(tǒng)的官能團(tuán)或雜原子共價(jià)連接所獲得的新型化合物；
[0018]
[0019]其中：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種新型化合物，其通過(guò)使具有式1提供的結(jié)構(gòu)的修飾劑與具有改良的化學(xué)和生物 學(xué)特性的化合物中的雜環(huán)系統(tǒng)的官能團(tuán)或雜原子共價(jià)連接所獲得； 其中：
Y是藥物-C0 ;藥物-0C0 ;藥物-NRCO,且 X選自
前提條件是可在所述藥物中的一個(gè)以上官能團(tuán)處進(jìn)行修飾。 或者： Y是藥物-CRf，且 X是COR、CONRR2、COOR 前提條件是所述藥物的N與CRf相連接。 前提條件是可在所述藥物中的一個(gè)以上官能團(tuán)處進(jìn)行修飾。 可選自碘離子、氯離子、溴離子、甲磺酸根、甲苯磺酸根或四氟硼酸根或任何其它藥 學(xué)上可接受的陰離子。（T可以是用來(lái)平衡電荷的一個(gè)或多個(gè)反離子； R、R1和R2獨(dú)立地是H、任選地含有1-3個(gè)選自0、N、S、SO或SO2的雜原子的C「(^直鏈 或支鏈烷基；任選地含有1-3個(gè)選自0、N、S、S0或S02的雜原子的3-7員環(huán)烷基和或低級(jí) 烷基、直鏈或支鏈烷基、烷氧基；烷芳基、芳基、雜芳基或烷雜芳基；或獨(dú)立地是任選地含有 另外1至2個(gè)選自0、N、S、SO、S02的雜原子而且還任選地經(jīng)烷氧基、F或C1取代的3-7員 環(huán)的一部分。
2. 如權(quán)利要求1所要求的新型化合物，其中： i. 1-(((2,6_二異丙基苯氧基）羰氧基）甲基）-3-(二甲基氨基甲?；┻拎よ€甲磺 酸鹽； ii. 1- (((2, 6-二異丙基苯氧基）羰氧基）甲基）-3-(甲基氨基甲?；┻拎よ€甲磺酸 鹽； iii. 3-氨基甲酰基-l-(((2,6-二異丙基苯氧基）羰氧基）甲基）吡啶鑰甲磺酸鹽； iv. 1-(((2,6_二異丙基苯氧基）羰氧基）甲基）-3-(甲基氨基甲?；┻拎よ€碘化 物； v. (E)-3-(二甲基氨基甲?；?1-(((2_甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基）甲基） 苯氧基）幾氧基）甲基）P比陡鐵鵬化物； vi. (E) -3-(二甲基氨基甲酰基）-1- (((2-甲氧基-4- ((8-甲基壬-6-烯酰胺基）甲 基）苯氧基）幾氧基）甲基）P比陡鐵甲橫酸鹽； vii. 3-(二甲氨基）-1- (((4- ((1E，4Z，6E) -5-羥基-7- (4-羥基-3-甲氧基苯基）-3-氧 代庚-1，4, 6-三烯基）-2-甲氧基苯氧基）羰氧基）甲基）吡啶鑰碘化物； V111.
ix. 3-(二甲基氨基甲酰基）-1-((2-(4_異丁基苯基）丙酰氧基）甲基）吡啶鑰碘化 物； x. 1-((2_乙酰氧基苯甲?；趸┘谆?3_氨基甲?；拎よ€碘化物； xi. 1-((2_乙酰氧基苯甲?；趸┘谆?3-(甲基氨基甲?；┻拎よ€碘化物； xii. 1-((2_乙酰氧基苯甲?；趸┘谆?3-(二甲基氨基甲?；┻拎よ€碘化物； xiii. 1-((2_乙酰氧基苯甲酰基氧基）甲基）-3_氨基甲?；拎よ€甲磺酸鹽； xiv. 1-((2_乙酰氧基苯甲酰基氧基）甲基）-3-(二甲基氨基甲?；┻拎よ€甲磺酸 鹽； xv. 1-((2_乙酰氧基苯甲?；趸┘谆?3-(甲基氨基甲酰基）吡啶鑰甲磺酸鹽；
xviii. 3-氨基甲?；?1- ((2- (1- (4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲 哚-3-基）乙酰氧基）甲基）吡啶鑰碘化物； xix. 1-((2-(1-(4_氯苯甲?；?5_甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酰氧基）甲 基）-3-(二甲基氨基甲?；┻拎よ€碘化物； xx. 1-( (2-(1-(4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酰氧基）甲 基）-3-(二甲基氨基甲?；┻拎よ€甲磺酸鹽； xxi. 1-((2-(2-(2, 6-二氯苯基氨基）苯基）乙酰氧基）甲基）-3-(二甲基氨基甲酰 基）啦陡鐵鵬化物； xxii. 1- (2- (4-乙酰氨基苯氧基）-2-氧代乙基）-3-(二甲基氨基甲?；┻拎?1-鑰 碘化物 叉叉1^.1-((((((15,21〇-1-苯甲酰氨基-3-(((2&1?，45,4&5,61?，95，115，125，12&1?，12bS)-6, 12b-二乙酰氧基-12-(苯甲?；趸?4-((((3-(二甲基氨基甲?；┻?啶-1-鑰-1-基）甲氧基）羰基）氧基）-11-羥基_4a，8, 13, 13-四甲基-5-氧代-2a，3, 4 ，4a，5, 6, 9, 10, 11，12, 12a，12b-十二氫-1H-7, 11-亞甲基環(huán)癸[3, 4]苯并[1，2-b]氧雜環(huán) 丁-9-基）氧基）_3_氧代-1-苯基丙烷-2-基）氧基）羰基）氧基）甲基）-3-(二甲基 氨基甲?；┻拎?1-鑰二碘化物； xxiv. l-((((6R，7R)-7-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基）-2-(甲氧基亞氨基）乙酰氨 基）-3-(甲氧基甲基）-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羰基）氧基） 甲基）-3_(二甲基氨基甲?；┻拎?1-鑰甲磺酸鹽； xxv. L(S) -1- ((2-(羧甲基）-4-甲基戊基氨基甲酰氧基）甲基）-3-(二甲基氨基甲酰 基）P比陡鐵甲橫酸鹽； xxvi. (S)-l-((2-(羧甲基）-4_甲基戊基氨基甲酰氧基）甲基）-3-(二甲基氨基甲酰 基）啦陡鐵鵬化物； xxvii. l-((2-((E)-l-(2-氨基噻唑-4-基）-2-((lS，8R)-5-(((3-(二甲基氨基 甲醜基）R比啶鐵_1_基）甲氧基）幾基）_7_氧代_4_乙條基_2_硫雜雙環(huán)[4. 2. 0] 辛-4-烯-8-基氨基）-2_氧代亞乙基氨基氧基）乙酰氧基）甲基）-3-(二甲基氨基甲酰 基）啦陡鐵； xxviii. l-((2-((E)-l