某些化學(xué)實(shí)體、組合物及方法
【專利說(shuō)明】某些化學(xué)實(shí)體、組合物及方法 奪叉引用
[0001] 本申請(qǐng)要求2012年9月24日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)61/705, 037的權(quán)益，該 申請(qǐng)通過(guò)引用而整體并入本文。
【背景技術(shù)】
[0002] 至少有400種酶被鑒定為蛋白激酶。這些酶催化目標(biāo)蛋白質(zhì)底物的磷酸化。磷酸 化通常是磷酸基團(tuán)從ATP到蛋白質(zhì)底物的轉(zhuǎn)移反應(yīng)。磷酸會(huì)轉(zhuǎn)移至目標(biāo)底物中的特定結(jié)構(gòu) 是酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基。因?yàn)檫@些氨基酸殘基是磷?；D(zhuǎn)移的目標(biāo)結(jié)構(gòu)，所以這些 蛋白激酶通常被稱為酪氨酸激酶或絲氨酸/蘇氨酸激酶。
[0003] 在酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基處的磷酸化反應(yīng)和相反作用的磷酸酶反應(yīng)參與不 計(jì)其數(shù)的細(xì)胞過(guò)程，這些細(xì)胞過(guò)程是對(duì)不同細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的響應(yīng)（通常通過(guò)細(xì)胞受體介導(dǎo)）、 細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)和細(xì)胞過(guò)程的激活或去活化的基礎(chǔ)。一連串的蛋白激酶通常參與細(xì)胞內(nèi)信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并且對(duì)于這些細(xì)胞過(guò)程的實(shí)現(xiàn)是必要的。由于蛋白激酶普遍存在于這些過(guò)程中，可 發(fā)現(xiàn)蛋白激酶作為質(zhì)膜的必不可少的部分或作為細(xì)胞質(zhì)酶或位于細(xì)胞核中，通常作為酶復(fù) 合體的成分。在很多情況下，這些蛋白激酶是決定細(xì)胞過(guò)程在細(xì)胞內(nèi)何處及何時(shí)發(fā)生的酶 和結(jié)構(gòu)蛋白復(fù)合物的一個(gè)必要元素。
[0004] 因而，鑒定通過(guò)調(diào)節(jié)酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性來(lái)特異性地抑制信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)和細(xì)胞增殖從而控制和調(diào)節(jié)異常的或不當(dāng)?shù)募?xì)胞增殖、分化或代謝的有效小化合物是所 期望的。特別是，鑒定能夠特異性地抑制對(duì)導(dǎo)致癌癥過(guò)程必不可少的激酶的功能的化合物 將是有益的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 在一方面，提供了式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中
ZiS任選取代的雜芳基； &、馬和R3獨(dú)立地為氫、氰基、鹵代基團(tuán)、羥基、疊氮基、硝基、羧基、亞磺酰基、烷硫基、 磺?；?、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基氧基、任選取代的雜環(huán) 烷基氧基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳氧基、任選取 代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的氨基、任選取代的?；?、任 選取代的烷氧羰基、任選取代的氨基羰基、任選取代的氨基磺?；蛉芜x取代的甲脒基； R4為氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基 或任選取代的雜芳基； R5為羥基、甲?；?、任選取代的烷氧基、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選 取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-cor7、_C02R7、-CONR7R8、-C(NR9) nr7r8、-c(ncn)nr7r8、-so2r7或-so2nr7r8，其中r7為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任 選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；且馬和1? 9獨(dú)立地為氫、任選取代 的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基； 或者，&和1? 8可與任何中介原子連接在一起，以形成任選取代的雜環(huán)烷基環(huán)； 或者，&和1?5可與任何中介原子連接在一起，以形成任選取代的雜環(huán)烷基環(huán)； 每次出現(xiàn)時(shí)，r6獨(dú)立地為氫、氰基、鹵代基團(tuán)、羥基、羧基、疊氮基、硝基、磺?；?、亞磺 ?；⑼榱蚧?、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基氧基、任選取代的 雜環(huán)烷基氧基、任選取代的烷氧羰基、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的烯 基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代 的氨基、任選取代的?；?、任選取代的氨基羰基、任選取代的氨基磺?；蛉芜x取代的甲脒 基；且 m為 0、1、2、3、4、5 或 6 ; 條件是Zi不是喹喔啉_6_基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rp馬和R3獨(dú)立地為氫、 氰基、鹵代基團(tuán)、任選取代的烷氧基、任選取代的烷基、任選取代的?；?、任選取代的烷氧羰 基、任選取代的氨基羰基或任選取代的氨基磺?；?。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中1、1?2和R3獨(dú)立地為氫、氰 基或鹵代基團(tuán)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R:和R2獨(dú)立地為氫、氟或 〇
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為氫。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中1?4選自氫、 任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中1?4為氫或任選取代的低級(jí) 烷基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為氫。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5 為-cor7、-co2r7、-conr7r8、-c(nr9)nr7r8、-c(ncn)nr7r8、-so2r7或-so2nr7r8，并且其中 &為 任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的 雜芳基；且馬和1? 9獨(dú)立地為氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、 任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5為-COR7、-C0NR7R8 或-so2r7。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，每當(dāng)出現(xiàn)時(shí)，R7為 任選取代的烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；且馬和1? 9獨(dú)立地為氫或任選取代 的烷基。
12. 根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7和R8與任何中 介原子連接在一起，以形成任選取代的4元至8元雜環(huán)烷基環(huán)。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4和R5與 任何中介原子連接在一起，以形成任選取代的4元至8元雜環(huán)烷基環(huán)。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z:為 1，5-萘啶-2-基、1，7-萘啶-6-基、1H-吡唑并[3, 4-b]吡嗪-3-基、1H-吡唑并[3, 4-b] 吡啶-3-基、5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-基、7H-吡咯并[2, 3-c]噠嗪-5-基、7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-5-基、苯并[d]噁唑-5-基、苯并[d]噁唑-6-基、苯并[d]噻唑-6-基、噁 唑并[5, 4-b]吡啶-5-基、吡啶并[3, 4-b]吡嗪-7-基、喹唑啉-6-基或喹啉-6-基。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，每次出現(xiàn) 時(shí)，R6獨(dú)立地為氫、氰基、鹵代基團(tuán)、羥基、羧基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任 選取代的烷氧羰基、任選取代的烷基、任選取代的芳氧基、任選取代的芳基、任選取代的雜 芳基、任選取代的氨基、任選取代的酰基、任選取代的烷氧羰基、任選取代的氨基羰基或任 選取代的氨基磺?；?br>16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，每次出現(xiàn)時(shí)，R6獨(dú)立地 為氫、氰基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的氨基、任選取代的烷基、任 選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，每次出現(xiàn)時(shí)，R6獨(dú)立地 為任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的雜芳基。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，每次出現(xiàn)時(shí)，R6獨(dú)立地 為任選取代的嗎啉基、任選取代的哌嗪基、任選取代的吡咯烷基、任選取代的哌啶基、任選 取代的咪唑基、任選取代的吡唑基或任選取代的吡啶基。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中m為0、1、 2或3。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中m為0。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中m為1。
22. -種化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其選自： N- (2-氯_5_氟_3_ (喹啉_6_幾基）苯基）丙烷-1-橫酰胺， N-(2-氯-5-氟-3-(3-甲基喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯_3_ (3-氛基喹啉_6_幾基）_5_氟苯基）丙烷-1-橫酰胺， N-(2-氯-5-氟-3-(3-甲氧基喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯_3_ (3-(4-氯苯基）喹啉_6_幾基）_5_氟苯基）丙烷-1-橫酰胺， N- (2-氯_5_氟_3_ (3- (P比啶_3_基）喹啉_6_幾基）苯基）丙烷-1-橫酰胺， N-(2-氯-5-氟-3-(3-嗎啉基喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N- (2-氯-5-氟-3- (3-(哌嗪-1-基）喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯_5_氟_3_(3-(2-羥基乙氧基）喹啉_6_幾基）苯基）丙烷-1-橫酰胺， N- (2-氯-5-氟-3-(喹唑啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-5-氟-3-(1，7-萘啶-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-5-氟-3-(吡啶并[3, 4-b]吡嗪-7-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯_5_氟_3_ (1，5-萘啶_2_幾基）苯基）丙烷-1-橫酰胺， N- (3-(苯并[d]噁唑-6-羰基）-2-氯-5-氟苯基）丙烷-1-磺酰胺， N- (3-(苯并[d]噁唑-5-羰基）-2-氯-5-氟苯基）丙烷-1-磺酰胺， N- (2-氯-5-氟-3-(噁唑并[5, 4-b]吡啶-5-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(3-(苯并[d]噻唑-6-羰基）-2-氯-5-氟苯基）丙烷-1-磺酰胺， N_(2_氣-3_(3a, 7a_二氛-1H-吡挫并[3, 4_b]吡啶_3_幾基）_5_氣苯基）丙烷_1_橫 酰胺， N-(2-氯-3-(7, 7a-二氫-4aH-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-5-羰基）-5-氟苯基）丙烷-1-磺 酰胺， ^(2-氯-3-(5,7&-二氫-4&11-吡咯并[2,3-13]吡嗪-7-羰基）-5-氟苯基）丙烷-1-磺 酰胺， N-(2-氯-3-(3a，7a-二氫-1H-吡唑并[3, 4-b]吡嗪-3-羰基）-5-氟苯基）丙烷-1-磺 酰胺， ^(2-氯-3-(7,7&-二氫-4&11-吡咯并[2,3-(3]噠嗪-5-羰基）-5-氟苯基）丙烷-1-磺 酰胺， N- (2-氯-4, 5-二氟-3-(喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4, 5-二氟-3-(3-甲基喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯_3_ (3-氛基喹啉_6_幾基）-4, 5-二氟苯基）丙烷-1-橫酰胺， N-(2-氯-4, 5-二氟-3-(3-甲氧基喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯_3_ (3-(4-氯苯基）喹啉_6_幾基）-4, 5-二氟苯基）丙烷-1-橫酰胺， N- (2-氯-4, 5-二氟-3- (3-(吡啶-3-基）喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺，N-(2-氯-4, 5-二氟-3-(3-嗎啉基喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4, 5-二氟-3-(3-(哌嗪-1-基）喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺，N-(2-氯_4,5_二氟-3-(3-(2-羥基乙氧基）喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N- (2-氯-4, 5-二氟-3-(喹唑啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4, 5-二氟-3-(1，7-萘啶-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4, 5-二氟-3-(吡啶并[3, 4-b]吡嗪-7-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4, 5-二氟_3_ (1，5-萘啶_2_幾基）苯基）丙烷-1-橫酰胺， N- (3-(苯并[d]噁唑-6-羰基）-2-氯-4, 5-二氟苯基）丙烷-1-磺酰胺， N- (3-(苯并[d]噁唑-5-羰基）-2-氯-4, 5-二氟苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4, 5-二氟-3-(噁唑并[5, 4-b]吡啶-5-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(3-(苯并[d]噻唑-6-羰基）-2-氯-4, 5-二氟苯基）丙烷-1-磺酰胺， N_(2_氣-3_(3a，7a-二氛-1H-吡挫并[3,4_b]吡啶_3_幾基）-4,5_二氣苯基）丙 烷-1-磺酰胺， 1^-(2-氯-3-(7,73-二氫-4&11-吡略并[2,3-(1]喃啶-5-幾基）-4,5-二氟苯基）丙烷-1-磺酰胺， N_(2_ 氯 _3_(5, 7a_ 二氫 _4aH_P比略并[2, 3_b]P比嘆 _7_ 幾基）_4, 5-二氟苯基）丙 烷-1-磺酰胺， N_(2_氣-3_(3a，7a-二氛-1H-吡挫并[3,4_b]吡嘆_3_幾基）-4,5_二氣苯基）丙 烷-1-磺酰胺， 1^-(2-氯-3-(7,73-二氫-4&11-[1比略并[2,3-(3]_嘆-5-幾基）-4,5-二氟苯基）丙烷-1-磺酰胺， N- (3-氟-5-(喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(3-氟-5-(3-甲基喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(3-(3-氛基喹啉_6_幾基）_5_氟苯基）丙烷-1-橫酰胺， N-(3-氟-5-(3-甲氧基喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(3-(3-(4-氯苯基）喹啉_6_幾基）_5_氟苯基）丙烷-1-橫酰胺， N- (3-氟-5- (3-(吡啶-3-基）喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N- (3-氟-5- (3-嗎啉基喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N- (3-氟-5- (3-(哌嗪-1-基）喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(3-氟-5-(3-(2-羥基乙氧基）喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N- (3-氟-5-(喹唑啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(3-氟-5-(1，7-萘啶-