含有包含免疫球蛋白的組合物尤其是藥物組合物的注射器、其制造方法以及其應(yīng)用
【專(zhuān)利說(shuō)明】含有包含免疫球蛋白的組合物尤其是藥物組合物的注射 器、其制造方法以及其應(yīng)用
[0001] 本發(fā)明的目標(biāo)為含有包含免疫球蛋白的組合物（尤其是藥物組合物）的注射器、 其制造方法以及其應(yīng)用。
[0002]目前，許多病理學(xué)狀況用免疫球蛋白（特別是免疫球蛋白G(IgG))組合物來(lái)進(jìn)行 治療。例如，可提及具有抗體產(chǎn)生缺乏的原發(fā)性免疫缺陷、川崎病、兒童和成人的免疫性血 小板減少性紫癜、與HIV病毒感染相關(guān)的免疫性血小板減少性紫癜、具有抗體產(chǎn)生缺乏的 繼發(fā)性免疫缺陷（特別是慢性淋巴細(xì)胞白血病和骨髓瘤）、與細(xì)菌感染相關(guān)的兒童的HIV感 染、吉-巴綜合征、獲得性或體質(zhì)性免疫缺陷、皮質(zhì)抗性皮肌炎、慢性特發(fā)性多神經(jīng)根神經(jīng) 炎、僵人綜合征、自身免疫性幼稚紅細(xì)胞減少、自身免疫性中性白細(xì)胞減少、嚴(yán)重或慢性的 細(xì)小病毒B19感染、急性肌無(wú)力、由自身抗體引起的獲得性抗凝綜合征、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和 眼色素層炎。
[0003] 商業(yè)化的免疫球蛋白（特別是免疫球蛋白G)溶液均給呈在瓶中，例如尤其 是CSL Behring的Hizentra?、CSL Behring的Vivaglobill或者Octapharma的 Gammanorm?。易于儲(chǔ)存的該給呈方式具有需要將產(chǎn)品從瓶中轉(zhuǎn)移至注射器的缺點(diǎn)。 然后，將注射器置于使得能夠施用（特別地在皮下）該產(chǎn)品的泵上。醫(yī)生和患者的負(fù)擔(dān)在 于找到并獲取所述裝置（注射器和泵）。
[0004] 這些商業(yè)溶液的免疫球蛋白濃度是低的：在Hizentra'?中，免疫球蛋白溶液的濃 度為2〇〇g/L或20%;在Vivaglobin_4~PGammanorm?中，免疫球蛋白溶液的濃度分 別為i6〇g/L(l6% )和l65g/L(l6. 5% )。
[0005] 因此，本發(fā)明的目的在于提供使得能夠在適當(dāng)條件下儲(chǔ)存免疫球蛋白的注射器。
[0006] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供使得能夠施用免疫球蛋白的注射器。
[0007] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供易于病人或醫(yī)生使用的注射器，其尤其使得能夠注 射高濃度的免疫球蛋白組合物。
[0008] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供使得能夠通過(guò)皮下途徑注射免疫球蛋白組合物的 注射器。
[0009] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供試劑盒，該試劑盒包含注射器和泵，其使得能夠自 動(dòng)施用免疫球蛋白組合物。
[0010] 因此，本發(fā)明的目標(biāo)為同時(shí)使得能夠儲(chǔ)存和施用包含免疫球蛋白的組合物（尤其 是藥物組合物）的注射器的用途。
[0011] "儲(chǔ)存"意指將所述包含免疫球蛋白的組合物保存在所述注射器中，所述保存是如 此的，即使得產(chǎn)品呈現(xiàn)出物理和/或化學(xué)穩(wěn)定性。
[0012] 術(shù)語(yǔ)"物理穩(wěn)定性"是指免疫球蛋白的二聚體、寡聚體或多聚體形式的不溶性或可 溶性聚集體的形成減少或不存在，以及該分子的任何結(jié)構(gòu)變性減少或不存在。
[0013] 術(shù)語(yǔ)"化學(xué)穩(wěn)定性"是指在加速條件下以固體狀態(tài)或以溶解形式進(jìn)行儲(chǔ)存期間免 疫球蛋白的任何化學(xué)修飾減少或不存在。例如，水解、脫氨基和/或氧化的現(xiàn)象得以避免或 延遲。含硫氨基酸的氧化受到限制。
[0014] "免疫球蛋白"意指具有抗體功能的糖蛋白，其在血漿中和在許多分泌物中以可溶 性形式存在和在B細(xì)胞表面上作為Ag的受體的組成以膜形式存在（BCR)。免疫球蛋白為這 樣的分子，其基本單元為由兩條各大約50-70kDa的重鏈（所謂的H鏈）和兩條各大約25kDa 的輕鏈（所謂的L鏈）構(gòu)成的異四聚體，所述重鏈和輕鏈通過(guò)鏈內(nèi)和鏈間二硫橋而相互連 接。
[0015] 用于治療用途的免疫球蛋白沒(méi)有傳染因子、聚集體或能夠引起不耐性的其他物 質(zhì)，例如IgA、IgM或能夠?qū)е卵ㄐ纬娠L(fēng)險(xiǎn)的污染物。
[0016] 據(jù)發(fā)明人所知，不存在這樣的預(yù)填充注射器，其使得能夠在適當(dāng)條件下進(jìn)行儲(chǔ)存， 同時(shí)保證在該時(shí)間期間的穩(wěn)定性，并且使得能夠注射包含免疫球蛋白的組合物，所述組合 物尤其是高度粘性的（粘度特別地大于12mPa. s)和/或尤其具有高濃度的免疫球蛋白（免 疫球蛋白濃度特別地大于200g/l)，所述注射尤其是皮下的。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的預(yù)填充注射器的使用使得醫(yī)生和患者避免了將產(chǎn)品從瓶中轉(zhuǎn)移至 施用用注射器的步驟，這除了改善了使用舒適性之外，還限制了被針頭刺傷的風(fēng)險(xiǎn)和保證 了該產(chǎn)品的更好的無(wú)菌性。
[0018] 根據(jù)一個(gè)有利的實(shí)施方案，本發(fā)明涉及這樣的用途，其中所述免疫球蛋白為多價(jià) 免疫球蛋白。
[0019] "人多價(jià)免疫球蛋白"意指從健康個(gè)體（其最小數(shù)目為大致一千）的血漿庫(kù)開(kāi)始純 化和濃縮出的多克隆免疫球蛋白。所述多價(jià)免疫球蛋白超過(guò)95%由IgG構(gòu)成，其亞類(lèi)分布 與正常血清相當(dāng)。與針對(duì)特定抗原的特異性免疫球蛋白不同，它們提供了來(lái)自健康供體的 庫(kù)的IgG的抗體活性（尤其是抗乙型肝炎活性）的完整譜。
[0020] 本發(fā)明還涉及由注射器和組合物構(gòu)成的組合體的用途，所述組合物尤其是藥物組 合物，其包含免疫球蛋白，特別地多價(jià)免疫球蛋白，更特別地人免疫球蛋白G，
[0021] 所述注射器用所述組合物預(yù)填充，所述注射器同時(shí)使得能夠儲(chǔ)存和施用所述組合 物，
[0022] 所述注射器還包括在其兩端的每一個(gè)處包含開(kāi)口的注射器筒，第一個(gè)開(kāi)口具有用 于以密封方式進(jìn)行封閉的構(gòu)件尤其是帽栓和/或用于施用所述組合物的構(gòu)件尤其是針頭， 第二個(gè)開(kāi)口由能夠在該柱塞筒內(nèi)部滑動(dòng)的封閉構(gòu)件尤其是柱塞接頭以密封方式來(lái)封閉，所 述封閉構(gòu)件在柱塞筒內(nèi)部的滑動(dòng)尤其借助于柱塞桿來(lái)進(jìn)行，所述柱塞桿尤其與所述能夠滑 動(dòng)的封閉構(gòu)件相連接，
[0023] 所述注射器筒、所述封閉和/或施用構(gòu)件以及所述能夠滑動(dòng)的封閉構(gòu)件限定了一 定的體積，在所述體積中包含所述組合物，
[0024] 在25°C和大氣壓下，所述組合物的粘度為2至200mPa. s。
[0025] 根據(jù)一個(gè)有利的實(shí)施方案，本發(fā)明涉及這樣的用途，其中所述注射器所具有的滲 透性使得含有所述組合物的注射器的相比于所述注射器的初始重量而言的重量變化為至 多5%〇
[0026] 特別地，所述注射器所具有的滲透性使得含有所述組合物的注射器的相比于所述 注射器的初始重量而言的重量變化為至多4、3、2或1%。
[0027] 更特別地，所述注射器所具有的滲透性使得在儲(chǔ)存至少12個(gè)月后，含有所述組合 物的注射器的相比于所述注射器的初始重量而言的重量變化為至多5%。
[0028] 更特別地，所述注射器所具有的滲透性使得在儲(chǔ)存至少12個(gè)月后，含有所述組合 物的注射器的相比于所述注射器的初始重量而言的重量變化為至多4、3、2或1%。
[0029] 按照ICH指南QlA"新藥物物質(zhì)和產(chǎn)品的穩(wěn)定性測(cè)試（Stability Testing of new Drug Substances and Products)"的關(guān)于可滲透產(chǎn)品的規(guī)定來(lái)進(jìn)行所述注射器的重量變化 的測(cè)量。在低的相對(duì)濕度（25°C ±2°C /40% RH±5% RH，或者 30°C ±2°C /35% RH±5% RH)下，相對(duì)于注射器的初始重量而言的5%的重量變化被認(rèn)為是顯著的。
[0030] 所述注射器的重量變化的測(cè)量使得能夠定量注射器的滲透性，即包含注射器筒、 封閉構(gòu)件（尤其是帽栓）和能夠滑動(dòng)的封閉構(gòu)件（尤其是柱塞接頭）的組合體的滲透性。
[0031] 根據(jù)一個(gè)有利的實(shí)施方案，本發(fā)明涉及這樣的用途，其中以單體或二聚體形式的 免疫球蛋白的摩爾百分比大于85 %。
[0032] 以單體或二聚體形式的免疫球蛋白的摩爾百分比可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知 的任何技術(shù)，特別地通過(guò)凝膠過(guò)濾層析（高效大小排阻層析（HPSEC))來(lái)測(cè)定。
[0033] 除了單體和二聚體之外，所述免疫球蛋白還可以以多聚體或片段形式。
[0034] 以多聚體形式的免疫球蛋白的聚集尤其由有機(jī)硅來(lái)誘導(dǎo)。
[0035] 根據(jù)一個(gè)有利的實(shí)施方案，本發(fā)明涉及這樣的用途，其中所述注射器還包含促進(jìn) 所述能夠滑動(dòng)的封閉構(gòu)件尤其是所述柱塞接頭移動(dòng)的材料，所述材料尤其是有機(jī)硅，在所 述組合物中可浸出物尤其是有機(jī)硅的含量小于在人中可容許的量。
[0036] 可容許的值尤其在下列文獻(xiàn)中指出'Guideline on the specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents"（EMEA/CHMP/SWP/4446/2000); Vigilance bulletin (AFSSAPS2003) ；Am Journ of Clinical Nutrition, Klein 等 人，1991 ;Food Standards Agency UK Expert group on vitamins and minerals，2003 ; 或者 Guide pratique: Constantes et Reperes Medicaux,第 5 片反，Maloine 編。
[0037] 在有機(jī)硅的情況下，對(duì)于在所述注射器中所包含的所述組合物來(lái)說(shuō)，可容許的值 為例如至多6000個(gè)其大小大于或等于10 ym的顆粒和/或至多600個(gè)其大小大于或等于 25 y m的顆粒。
[0038] 例如可以借助于用于定量亞可見(jiàn)顆粒（大于2 ym、大于10 ym和大于25 ym的顆 粒）的方法來(lái)測(cè)量有機(jī)硅顆粒類(lèi)型的可浸出物，所述亞可見(jiàn)顆粒可以通過(guò)在2mL的總體積 上的流動(dòng)顯微術(shù)（MFI)或通過(guò)遮光法（Light Obscuration)(歐洲藥典方法，在25mL上） 來(lái)進(jìn)行計(jì)數(shù)。
[0039] 根據(jù)一個(gè)有利的實(shí)施方案，本發(fā)明涉及這樣的用途，其中在所述組合物（尤其是 藥物組合物）中的免疫球蛋白濃度為100至300g/L。
[0040] 根據(jù)一個(gè)特別有利的實(shí)施方案，本發(fā)明涉及這樣的用途，其中在所述組合物（尤 其是藥物組合物）中的免疫球蛋白濃度為200至300g/L，優(yōu)選地230至270g/L。
[0041] 根據(jù)另一個(gè)特別有利的實(shí)施方案，本發(fā)明涉及這樣的用途，其中在所述組合物 (尤其是藥物組合物）中的免疫球蛋白濃度為100至200g/L。
[0042] 根據(jù)一個(gè)有利的實(shí)施方案，本發(fā)明涉及這樣的用途，其中在25°C和大氣壓下，所述 組合物（尤其是藥物組合物）的粘度為2至200mPa. s。
[0043] 根據(jù)在 Burckbuchler 等人,European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2010, 76, 351中（特別地在第2. 4節(jié)中）所描述的操作規(guī)程來(lái)測(cè)量粘 度。
[0044] 因此，粘度可以根據(jù)下述操作規(guī)程來(lái)進(jìn)行測(cè)量：
[0045]