Ai-介導(dǎo)的P-TEFb基因沉默抑制宿主細(xì)胞中Tat-轉(zhuǎn)錄激活和HIV-I的 復(fù)制而對(duì)細(xì)胞存活力沒有影響（Chiu《病毒學(xué)雜志》(J Virol) 2004 ;78 :2517-2529)。此外， 使用顯性陰性形式的⑶K9的直接抑制已被證明有效力地抑制HIV-I復(fù)制而不影響RNA Pol II轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞存活力（弗洛雷斯（Flores)等·《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（Proc Nat Acad Sci USA) 1999,96 (13) :7208-13,薩萊諾（Salerno)等·《基因》（Gene) 2007 ;405 :65-78)〇
[0018] 當(dāng)病原體感染宿主時(shí)，它們必須控制細(xì)胞功能和生存所必需的其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 (細(xì)胞內(nèi)的環(huán)路，將細(xì)胞外的信號(hào)從細(xì)胞表面?zhèn)鬟f至核并返回）（科利（Coley)等.《關(guān)于 生物療法的專家觀點(diǎn)》(Expert Opin. Biol. Ther. )2009)。經(jīng)由化合物針對(duì)在細(xì)胞信號(hào)通路 中起關(guān)鍵作用的某些細(xì)胞激酶發(fā)揮它們的作用來預(yù)防病原體劫用此類途徑，生成一個(gè)防止 感染防火墻。此類方法的好處是治療性干預(yù)的靶標(biāo)是主要定向在宿主細(xì)胞激酶上，而不是 在編碼靶標(biāo)的病原體上。此類方法的一個(gè)重要結(jié)果是其使抗藥性的問題最小化。用典型的 抗感染藥物（其直接作用于直接編碼靶標(biāo)的病原體）治療可能呈現(xiàn)無效，是由于抗藥變異 體的產(chǎn)生（湯普森（Thompson)等·《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》(JAMA) 2012 ;304(3) :321-333,英國(guó) 科爾集團(tuán)傳染病雜志（UK Coll Group J Inf Dis)2005)。這些抗藥的變異體可以迅速出 現(xiàn)，是由于編碼靶標(biāo)的病原體自發(fā)突變以及在非常短的病原體復(fù)制循環(huán)期間欠佳的校對(duì)機(jī) 制。哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞酶比微生物更不易突變，是由于哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞有一個(gè)更有效的 校對(duì)機(jī)制和實(shí)質(zhì)上更長(zhǎng)的復(fù)制循環(huán)。此外，因?yàn)榘邢蛩拗骷?xì)胞激酶將會(huì)遠(yuǎn)離病原體-編碼 的靶標(biāo)，所以這種方法應(yīng)減少抗此類藥物的病原體發(fā)展的機(jī)會(huì)。
[0019] 基于這個(gè)原理，我們開始了初篩抗-HIV化合物，這些化合物在⑶K9抑制劑庫中進(jìn) 行選擇，PCT國(guó)際申請(qǐng)（2011年6月30日公開為W02011077171)"具有蛋白激酶抑制劑活性 的 4-苯基氨基-喃啶衍生物（4-Phenylamin〇-Pyrimidine Derivatives having Protein Kinase Inhibitor Activity)"（ "PKI"）格萊夫（Greff)等。
[0020] 出乎意料地，對(duì)這樣一個(gè)庫（其產(chǎn)生許多最初的選中物）的活性測(cè)試結(jié)果強(qiáng)調(diào) ⑶K9活性和預(yù)期的抗-HIV活性之間缺乏直接相關(guān)。在大多數(shù)情況下，在⑶K9抑制和 抗-HIV活性之間沒有任何相關(guān)性，因?yàn)榫哂杏行ЯΦ腃DK9-相關(guān)的IC 5tl的化合物表現(xiàn)出弱 的抗-HIV譜且反之亦然。
[0021] 這促使我們?nèi)ヌ剿饕环N新的方法：提出在原始庫化合物上進(jìn)行修飾，設(shè)計(jì)合成路 線并且通過合成新穎的化合物來付諸實(shí)踐，然后將這些化合物逐個(gè)地檢測(cè)，導(dǎo)致新穎類別 的、具有所需特性的分子，其是本發(fā)明的主題。因?yàn)镃DK9抑制性活性以及這些分子的選擇 性不預(yù)測(cè)抗病毒和/或抗增殖活性，它們通過一個(gè)還未知的機(jī)制起作用。 發(fā)明領(lǐng)域
[0022] 本發(fā)明因此包括新穎藥物的發(fā)現(xiàn)，新穎藥物的發(fā)現(xiàn)需要對(duì)它們的抗病毒活性進(jìn)行 實(shí)驗(yàn)測(cè)試，因?yàn)閮H僅通過檢查它們的CDK9活性不能先驗(yàn)地推導(dǎo)出它們的抗-HIV特性。此 外，對(duì)于它們獨(dú)立的抗病毒活性，這些新穎的化合物優(yōu)選地表現(xiàn)出另外引人注目的抗增殖 活性，從而為抗-HIV和抗增殖活性的手段提供一種單分子。
[0023] 根據(jù)它們的特性，在本發(fā)明中描述的化合物具有被應(yīng)用到多種另外的抗病毒藥物 適應(yīng)癥和慢性疾病的潛力。炎癥、免疫超活化和免疫細(xì)胞過度增殖事實(shí)上是許多慢性感染 以及心血管、炎癥和代謝疾病、腫瘤和由慢性、不受控制的炎癥引起的老化的特點(diǎn)。
[0024] 相關(guān)技術(shù)說明
[0025] 在本發(fā)明的上下文中，以下引用呈現(xiàn)本領(lǐng)域的大體情況：
[0026] 對(duì)于抗癌活性，大多數(shù)的已知⑶K抑制劑（諸如羅斯克維汀（Roscovitine)、 奧羅莫星（Olomoucine)、purvalanols、paullones、indolinones 和 7-羥基-星抱菌素 (7-hydroxy-staurosporine))依賴 CDKl 和 CDK2 的抑制（《藥理學(xué)新見》(Current Opinion in Pharmacology)，2003,3,1-9)。胡爾（M. Huwe)等給出已知⑶K抑制劑的概述（胡爾 (A. Huwe)等·《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》（Angew. Chem. lnt. Ed. Engl. )2003 ;42 (19) :2122-38)。
[0027] WO 2011077171 Al披露某些具有蛋白激酶抑制活性的4-苯基氨基-嘧啶衍生物。 特別地，在涉及新穎的4, 6-二取代的氨基嘧啶化合物的WO 2011077171 Al中描述的發(fā)明 具有一個(gè)主要的、基于芳基氨基嘧啶的新穎性的元素，所述芳基氨基嘧啶具有經(jīng)取代的、包 含-(CH2)n-W取代基（具有η優(yōu)選為1至3)的芳基部分。優(yōu)選的W含義包括甲烷磺酰胺、 噻吩、吲哚基或異吲哚基、苯二甲酰亞氨基或苯并咪唑-1-基基團(tuán)。
[0028] 專利中的化合物代表連接其CDK9-抑制活性與蛋白激酶-相關(guān)疾病（諸如疾病 和細(xì)胞增生性疾?。┑幕衔飵臁Ｆ浣Y(jié)構(gòu)不同與我們?cè)诒緦＠蟮幕衔?，因?yàn)閷＠鸚O 2011077171Α1中的化合物僅僅是單取代的嘧啶-4-基氨基苯基衍生物。
[0029] 《生物有機(jī)和藥用化學(xué)通訊》（Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters) 19 (2009) 17 - 20 (斯蒂爾（Steele)等）報(bào)道了具有與在此所描述的化合物結(jié)構(gòu)類 似的小分子分泌酶抑制劑。盡管與在此所要求的化合物結(jié)構(gòu)類似的程度，值得注意的 是在斯蒂爾論文（Steele paper)中提出的化合物顯示兩個(gè)主要差異：
[0030] 1)它們被呈現(xiàn)為作用于β-分泌酶BACEl (屬于分解代謝酶的天冬氨酰蛋白酶 類）的阿爾茨海默?。ˋD)抑制劑；
[0031] 2)所描述的去-二甲胺化合物具有結(jié)構(gòu)
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種包括由化學(xué)式（I)代表的4, 6-二取代的氨基嘧啶的化合物，所述4, 6-二取代 的氨基嘧啶具有芳香族的取代基，其中所述取代基直接地或間接地附接到所述嘧啶環(huán)的兩 個(gè)非相鄰的碳上，并且所述4, 6-二取代的氨基嘧啶具有以下通式：
其中X、Y和Z是氫或鹵素取代基，&是一個(gè)烷氧基或芳氧基基團(tuán)，1?2是一個(gè)附接到雜 原子的基團(tuán)并且R3是一個(gè)附接到碳或雜原子的基團(tuán)。在優(yōu)選的實(shí)施例中： X、Y和Z是H、F、C1 ; 札是0R，其中R是氫或一個(gè)任選地經(jīng)取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自直鏈或支鏈的C「(^烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和雜環(huán)基、CF3、CCl3、芳基或在2、3和4位中經(jīng)取代 的芳基； 馬是11、0H、烷氧基、芳氧基、CH2OR(其中R是H、直鏈或支鏈的芳基、環(huán)烷基或烷基）、CH2NR'R"（其中R'和R"獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈的芳基、環(huán)烷基或烷基）、CH0、0C0W(其中 W是直鏈或支鏈的芳基或烷基或C-鹵素3)、C0NR'R"（其中R'和R"獨(dú)立地是H、烷基、環(huán)烷 基和芳基）、COOR(其中R是H、烷基、環(huán)烷基和芳基）、CH2NHSO2R(其中R是H、烷基、環(huán)烷基 和芳基）、Cl、Br、F、經(jīng)取代的和未經(jīng)取代的CH2-N-苯并咪唑、CONHNR'R"（其中R'和R"獨(dú) 立地是H、烷基、環(huán)烷基和芳基）、NRC00R'（其中R和R'獨(dú)立地是H、烷基、環(huán)烷基和芳基）、 NH2、NR'R"（其中R'和R"獨(dú)立地是烷基、環(huán)烷基和芳基）、NHCOR(其中R是H、烷基、環(huán)烷 基和芳基）、硝基、OCH2CH2-雜環(huán)、OCOR(其中R是H、烷基、環(huán)烷基和芳基）、0C0NR'R"（其 中R'和R"獨(dú)立地是H、烷基、環(huán)烷基和芳基）、0C00R(其中R是H、烷基、環(huán)烷基和芳基）、 NHCOOCh2C-鹵素3、NRC0NR'R"（其中R、R'和R"獨(dú)立地是H、烷基、環(huán)烷基和芳基）、NHS02R(其 中R是H、烷基、環(huán)烷基和芳基）、NHS02NR'R"（其中R'和R"獨(dú)立地是H、烷基、環(huán)烷基和芳
馬是〇11、烷氧基、芳氧基、(：1、？、嗎啉基、^甲基哌嗪基、順'1?"（其中1?'和1?"獨(dú)立地 是H、烷基）、NHC0R(其中R是H、烷基、環(huán)烷基和芳基）、C0NR'R"（其中R'和R"獨(dú)立地是 H、烷基、環(huán)烷基和芳基）。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1= 0R，其中R=H、Me、異丙基、Et。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1= 2' -0R，其中R=H、Me、Et、異丙基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z=H、F。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2 =H、0H、直鏈或支鏈的烷氧基、CH2OR(其中 R是烷基）、NH2、CH2NH2、OCOC(CH3) 3、CONH2、Cl、Br、未經(jīng)取代的CH2-N-苯并咪唑、NHSO2R(其 中R是烷基或芳基）以及NHS02NR'R"（其中R'和R"獨(dú)立地是H、烷基、芳基）、0CH2CH2-雜 環(huán)、OCOR(其中R是H、烷基、環(huán)烷基和芳基）、0C0NR'R"（其中R'和R"獨(dú)立地是H、烷基、 環(huán)烷基和芳基）。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3= 0H、直鏈或支鏈的烷氧基、NR'R"（其中R' 和R"獨(dú)立地是H、烷基）、C1、C0NR'R"（其中R'和R"獨(dú)立地是H、烷基、環(huán)烷基和芳基）。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2=H、0H、直鏈或支鏈的烷氧基、C0NH2、 0C0C(CH3)3、C1、未經(jīng)取代的CH2-N-苯并咪唑并且R3 =烷氧基或NR'R"（其中R'和R"獨(dú) 立地是烷基）。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X、Y和Z=H、F，R2 =直鏈或支鏈的烷氧基、 C0NH2、0C0C(CH3)3、C1、未經(jīng)取代的CH2-N-苯并咪唑并且R3 =烷氧基或NR'R"（其中R'和 R"獨(dú)立地是烷基）。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X、Y和Z=H、F，ROMe或OEt，R2 =直鏈或 支鏈的烷氧基、〇)順2、(：1、81'、未經(jīng)取代的0124-苯并咪唑并且1? 3 =烷氧基或順'1?"（其中 R'和R"獨(dú)立地是烷基）。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X、Y= 4'-F、5'-F或-H并且Z= 2'-F或-H， R1= 2' -0R，其中R=H、Me、Et、異丙基，R2 =直鏈或支鏈的烷氧基、C0NH2、Cl、Br、未經(jīng)取 代的CH2-N-苯并咪唑并且R3= 0R'或NR'R"（其中R'和R"獨(dú)立地是烷基）。
11. 如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物作為一種抗病毒化合物的用途。
12. 如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物作為一種抗增殖化合物的用途。
13. 如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物作為抗病毒且抗增殖的化合物的用途。
14. 如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物作為一種抗⑶K9化合物的用途。
15. -種藥用組合物，所述藥用組合物包括一種藥學(xué)上可接受的賦形劑和治療有效量 的一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
【專利摘要】某些4,6-二取代的氨基嘧啶衍生物，其具有芳香族取代基和鹵素取代基兩者。
【IPC分類】A61K31-535
【公開號(hào)】CN104822380
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380044228
【發(fā)明人】弗蘭科·洛里, 詹姆士·查夫利茲, 達(dá)維德·德弗尼, 安東尼奧·索利納斯, 佐爾坦·沃爾高, 佐爾坦·格萊夫, 拉斯洛·奧爾弗, 哲爾吉·克里
【申請(qǐng)人】維羅斯塔蒂克斯公司
【公開日】2015年8月5日
【申請(qǐng)日】2013年8月23日
【公告號(hào)】CA2882733A1, EP2887943A1, US20140057911, WO2014031937A1