立即釋放片劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請(qǐng)是中國申請(qǐng)?zhí)枮?01080061412. 6、發(fā)明名稱為"立即釋放片劑"且申請(qǐng)日為 2010年11月12日的專利申請(qǐng)（PCT申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2010/056577)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明提供立即釋放藥物制劑（i_ediate release pharmaceutical formulation)，所述立即釋放藥物制劑包括片劑或膠囊劑，其包含二甲雙胍（metformin)、 鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium dependent glucose transporter) (SGLT2)抑制劑及任 選的包衣。本發(fā)明還提供制備所述制劑的方法及使用這些制劑治療與SGLT2活性相關(guān)的疾 病或障礙的方法。
【背景技術(shù)】
[0003] II型糖尿病為糖尿病的最常見形式，其占糖尿病病例中的90%。在全世界有超過 一億人患有II型糖尿?。ㄔ诿绹屑s一千七百萬人）且發(fā)病率在發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家 均急劇增加。II型糖尿病為一種終身疾病，其通常始于中年或生命后期，但可始于任何年 齡?；加蠭I型糖尿病的患者不能適當(dāng)?shù)仨憫?yīng)于胰島素，而胰島素作為一種激素通常允許身 體將血糖轉(zhuǎn)化成能量或?qū)⒀琴A存在細(xì)胞中以供以后使用。關(guān)于II型糖尿病的問題在于 被稱為胰島素抵抗的狀態(tài)，其中身體產(chǎn)生正常量或甚至較高量的胰島素，但某些機(jī)制使胰 島素不能將葡萄糖轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中。由于身體不能適當(dāng)?shù)厥褂靡葝u素，因此血液中的葡萄糖 升高至不安全的水平。
[0004] 隨時(shí)間推移，持續(xù)的高血糖癥導(dǎo)致葡萄糖毒性，其使胰島素抵抗更加嚴(yán)重且促成 胰腺β細(xì)胞功能障礙。持續(xù)的高血糖癥的程度與糖尿病微血管并發(fā)癥直接相關(guān)且還可促 成大血管并發(fā)癥。因此，高血糖癥使有害作用不斷循環(huán)，這加重了 II型糖尿病的控制和并 發(fā)癥。
[0005] 目前廣泛接受的是，血糖控制在II型糖尿病患者中存在差異。目前糖尿病治療的 目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)和維持盡可能接近正常的血糖以預(yù)防與血糖升高相關(guān)的長(zhǎng)期微血管和大血管 并發(fā)癥。用于治療II型糖尿病的口服治療選擇包括以下已知的化合物：磺酰脲類、雙胍類 (二甲雙胍（metformin))、噻唑烷二酮類和α-葡萄糖苷酶抑制劑。各類活性藥物通常單 獨(dú)給藥于患者。然而，當(dāng)單一治療變得不適當(dāng)時(shí)，聯(lián)合治療就治療高血糖癥而言是引人注意 且合理的作用過程。
[0006] 最近發(fā)現(xiàn)一類新的抗糖尿病藥，其被稱為鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋 白-2 (sodium-glucose transporter-2, SGLT2)抑制劑。SGLT2抑制劑防止通過腎臟將葡萄 糖重吸收到血液中。首先，腎臟允許葡萄糖由血液進(jìn)到膀胱中。然而，處于尿液中后，葡萄 糖經(jīng)由腎臟近端小管被重吸收到血液中。在腎臟中90%的葡萄糖重吸收發(fā)生在腎臟近端小 管中。SGLT2為主要表達(dá)在腎臟近端小管中的蛋白質(zhì)且可能為負(fù)責(zé)該重吸收的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋 白。
[0007] 因此，本發(fā)明提供用于在治療與SGLT2活性相關(guān)的疾病或障礙中口服給藥的藥物 制劑，所述藥物制劑包含二甲雙胍和SGLT2抑制劑諸如達(dá)格列嘆（dapagliflozm)。本發(fā)明 二甲雙胍/SGLT2抑制劑制劑為患者提供抗糖尿病治療，其就控制血糖水平而言是方便和 有效的。
[0008] 然而，包含達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪（S)丙二醇水合物和二甲雙胍的組合的藥物組合 物由于幾種原因而很難被成功地配制成顆粒劑或片劑。
[0009] 首先，在二甲雙胍和SGLT2抑制劑之間大的藥物-藥物比例使達(dá)格列嗪或達(dá)格列 嗪（S)丙二醇水合物在最終制劑中的含量均勻性成為重要的問題。必須使該相對(duì)小量的達(dá) 格列嗪或達(dá)格列嗪（S)丙二醇水合物均勻分布在最終顆粒劑或片劑中且由此避免含量的 任何變化。
[0010] 另外，達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪（S)丙二醇水合物與二甲雙胍就物理性質(zhì)而言有很大 的差異且尤其是二甲雙胍具有差的壓縮性，這使具有可接受的機(jī)械強(qiáng)度的片劑的制備是有 困難的。
[0011] 在幾種不成功的嘗試（包括借助碾壓的干法制粒及傳統(tǒng)的濕法制粒）后，目前已 發(fā)現(xiàn)以上兩個(gè)問題可如下解決：在流化床裝置中將包含達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪（S)丙二醇水 合物及粘合劑的溶液或混懸液噴霧到二甲雙胍顆粒上，由此產(chǎn)生達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪（S) 丙二醇水合物含量均勻且壓縮性良好的顆粒。據(jù)信這些顆粒的良好壓縮性是因?yàn)樵趪婌F制 粒操作期間形成顆粒及與較早測(cè)試的制粒操作相比該操作可使用較大量的粘合劑。顆粒在 噴霧制粒操作期間的積累方式使它們具有適當(dāng)?shù)拿芏?孔隙率及適當(dāng)?shù)牧６确植记以诟?個(gè)批次之間具有很小的變化。所述顆粒還具有優(yōu)秀的流動(dòng)性。
[0012] 還已發(fā)現(xiàn)盡管使用其中將至少一部分達(dá)格列嗪溶解在水中的操作，但可在實(shí)現(xiàn)這 些有益制劑的同時(shí)保持達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪（S)丙二醇水合物的化學(xué)穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供立即釋放藥物制劑，所述立即釋放藥物制劑包括片劑、儲(chǔ) 備顆粒劑（stock granulation)或膠囊劑，其包含（1)SGLT2抑制劑或其藥用鹽或溶劑化 物、（2)二甲雙胍或其藥用鹽或溶劑化物及（3)任選的包衣。鹽酸二甲雙胍（HCl)是優(yōu)選 的。優(yōu)選的SGLT2抑制劑為達(dá)格列嗪、達(dá)格列嗪（S)丙二醇水合物（1:1:1)或達(dá)格列嗪（R) 丙二醇水合物（I: 1:1)。最優(yōu)選的SGLT2抑制劑為達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪（S)丙二醇水合物 (1:1:1)〇
[0014] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療與SGLT2活性相關(guān)的疾病或障礙的方法，所述方 法包括向需要所述治療的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的本發(fā)明藥物制劑?？蓪⒈景l(fā)明藥物制 劑給藥于哺乳動(dòng)物（優(yōu)選為人類）以治療與SGLT2活性相關(guān)的多種病癥和障礙，包括但不 限于治療或延緩以下疾病的進(jìn)程或發(fā)作：糖尿?。ò↖型和II型糖尿?。?、葡萄糖耐量 受損、胰島素抵抗及糖尿病并發(fā)癥諸如腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病和白內(nèi)障、高血糖癥、高胰島 素血癥、高膽固醇血癥、血脂障礙、游離脂肪酸或甘油的血液水平升高、高脂血癥、高甘油三 酯血癥、肥胖癥、傷口愈合、組織缺血、動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓。本發(fā)明制劑還可用于提高高 密度脂蛋白（HDL)的血液水平。另外，被統(tǒng)稱為"X綜合征"或"代謝綜合征"的病癥、疾病 和障礙可使用本發(fā)明制劑來治療。
[0015] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備立即釋放藥物制劑的方法，所述立即釋放藥物制 劑包括片劑、儲(chǔ)備顆粒劑或膠囊劑，其包含二甲雙胍或其藥用鹽或溶劑化物及鈉依賴性葡 萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT2)抑制劑或其藥用鹽或溶劑化物。
【附圖說明】
[0016] 圖1描述了包含達(dá)格列嗪和二甲雙胍的實(shí)施例1和2的立即釋放制劑（膜包衣 的）的溶出分布。
[0017] 圖2描述了實(shí)施例1-14的立即釋放制劑的溶出分布。
[0018] 圖3描述了制備本發(fā)明制劑的方法的流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 本發(fā)明提供立即釋放制劑，所述立即釋放制劑包含達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪（S)丙二 醇水合物和二甲雙胍及其它賦形劑。所述制劑呈片劑、顆粒劑或膠囊劑形式，其中片劑是優(yōu) 選的。所述制劑含有賦形劑的組合且使用以下方法來制備，所述方法在組合有低劑量組分 和高劑量組分的片劑中提供均勻的含量、所需要的抗拉強(qiáng)度及適當(dāng)?shù)谋澜夂腿艹鰰r(shí)間。優(yōu) 選的片劑性質(zhì)包括抗拉強(qiáng)度為約2MPa (兆帕），崩解時(shí)間為約20分鐘且30分鐘后溶出超過 80%。本發(fā)明制劑提供這些所需要的性質(zhì)，盡管在二甲雙胍（500-1000mg)和SGLT2抑制劑 (I. 25-5. Omg)之間存在大的藥物-藥物比例且含有高含量二甲雙胍的片劑具有崩解緩慢 的已知問題。
[0020] 因此，本發(fā)明提供立即釋放藥物制劑，所述立即釋放藥物制劑包含SGLT2抑制劑、 二甲雙胍、一種或多種粘合劑、一種或多種填充劑、一種或多種崩解劑、一種或多種潤(rùn)滑劑 及任選的包衣。優(yōu)選的SGLT2抑制劑為達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪（S)丙二醇水合物（1:1:1)。 達(dá)格列嗪的優(yōu)選量為1至6mg或就達(dá)格列嗪（S)丙二醇水合物而言為1. 2至7. 4mg。達(dá) 格列嘆的最優(yōu)選量為2. 5mg至5. Omg且達(dá)格列嘆（S)丙二醇水合物的最優(yōu)選量為3. 08mg 至6. 15mg。鹽酸二甲雙胍為二甲雙胍的優(yōu)選形式。二甲雙胍的優(yōu)選量為500mg、850mg和 lOOOmg。優(yōu)選的粘合劑為羥丙基纖維素。優(yōu)選的填充劑為微晶纖維素且硬脂酸鎂為優(yōu)選的 潤(rùn)滑劑。羧甲基淀粉鈉或羥丙基纖維素為優(yōu)選的崩解劑，其中最優(yōu)選的崩解劑為羧甲基淀 粉鈉。所述制劑呈片劑、顆粒劑或膠囊劑形式，其中片劑為優(yōu)選形式。任選的包衣選自白色 Opadi'yκ II、棕色 Opaclryli II、橙色 Opadry kTI 或黃色 OpadryxII。
[0021] 術(shù)語"含量均勻性（CU) "被定義為來自相同批次的各個(gè)片劑之間的含量變異性。 測(cè)量CU以保證劑量單位的一致性，即一個(gè)批次中的每個(gè)單位所具有的活性物質(zhì)含量應(yīng)該 在所需強(qiáng)度附近的狹窄范圍內(nèi)以使該批次在規(guī)格限度內(nèi)。CU被報(bào)道為單位為百分比的相對(duì) 標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD)。
[0022] 片劑的機(jī)械強(qiáng)度通過被稱為徑向壓縮試驗(yàn)（diametral compression testing)的 方法來確定。其包括使盤狀樣品例如片劑接受兩個(gè)徑向相對(duì)的點(diǎn)荷載。力不斷增加直到片 劑破碎?？顾閺?qiáng)度（N)除以片劑的破碎面積（mm 2)以補(bǔ)償片劑的大小。所得結(jié)果在本申請(qǐng) 中被稱為片劑的抗拉強(qiáng)度（TS)且以MPa來測(cè)量。
[0023] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供立即釋放藥物制劑，所述立即釋放藥物制劑包含約 0. 1-2%的達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪（S)丙二醇水合物；約55-85%的鹽酸二甲雙胍；約1-15% 的羥丙基纖維素；約2-25%的微晶纖維素；約1-12%的羧甲基淀粉鈉或約3-10%的低取 代的羥丙基纖維素；及約0. 25-5%的硬脂酸鎂。任選的包衣可為白色〇padryRII、橙色 OpadryKII、棕色OpadrywII或黃色OpadryxIL所述藥物制劑呈片劑、儲(chǔ)備顆粒劑或膠 囊劑形式。
[0024] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供立即釋放藥物制劑，所述立即釋放藥物制劑包含約 0. 1-1 %的達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪（S)丙二醇水合物；約60-80 %的鹽酸二甲雙胍；約1-10% 的羥丙基纖維素；約2-25%的微晶纖維素；約4-10%的羧甲基淀粉鈉或約3-10%的低取 代的羥丙基纖維素；及約〇. 25-2. 5 %的硬脂酸鎂。任選的包衣可為白色Opadry Κ?Ι、橙色 OpadryΚ?Ι、棕色Opadry kII或黃色OpadryxII。所述藥物制劑呈片劑、儲(chǔ)備顆粒劑或膠 囊劑形式。
[0025] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供立即釋放藥物制劑，所述立即釋放藥物制劑包含約 0.25-0. 8 %的達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪（S)丙二醇水合物；約62-77 %的鹽酸二甲雙胍；約 3-10%的羥丙基纖維素；約5-21%的微晶纖維素；約5-9%的羧甲基淀粉鈉或約5-8%的低 取代的羥丙基纖維素；及約〇. 6-1. 4%的硬脂酸鎂。任選的包衣可為白色Opadry?II、橙色 OpadryKII、棕色OpadryKII或黃色〇