用于治療病癥的方法和組合物的制作方法
【專利說明】用于治療病癥的方法和組合物
[0001] 本申請是中國發(fā)明專利申請（申請日：2008年6月23日；【申請?zhí)枴?201310718872. 7 ;發(fā)明名稱：用于治療病癥的方法和組合物）的分案申請。
[0002] 優(yōu)先權的要求
[0003] 本申請要求2007年6月22日提交的U. S. S. N. 60/945, 840和2007年6月22日 提交的u. S. S. N. 60/945, 866的優(yōu)先權，它們各自通過引用以其整體在此并入。
[0004] 背景
[0005] 存在多種離子通道蛋白以介導跨細胞膜的離子流。離子通道蛋白的適當表達和功 能是維持細胞功能、細胞內通訊以及類似功能所必需的。許多疾病是膜電位失調或異常鈣 調控的結果。假定離子通道在調節(jié)細胞中的膜電位和離子流中的中心重要性，能促進或抑 制特定離子通道的藥劑的鑒別被廣為關注作為研宄工具和作為可能的治療劑。
[0006] 發(fā)明概述
[0007] 本發(fā)明提供通過調節(jié)TRPAl通道的活性來治療或預防諸如疼痛的疾患的方法和 組合物。本文描述的化合物通過抑制TRPAl介導的離子流，或通過抑制由TRPAl介導的內 向電流、外向電流或雙向電流而調節(jié)TRPAl的功能。特定電流的抑制是在體外或體內測定 中抑制或減弱這種電流（例如內向和/或外向）的能力。以下文獻是關于TRPAl的結構 和功能的技術領域的示例（Jordt等人（2004) Nature427 :260-265 ;Bautista等人，（2005) PNAS :102(34) :12248-12252)。上述文獻通過引用以其整體并入。
[0008] 本發(fā)明的一個方面涉及用于治療或預防疾患的方法，所述疾患涉及TRPAl的活 化，或對于所述疾患，通過施用抑制TRPAl介導的電流和/或TRPAl介導的離子流的TRPAl 拮抗劑，降低的TRPAl活性能降低嚴重性。下文更加詳細地描述了 TRPAl拮抗劑，其具有10 微摩爾或更少、5微摩爾或更少、2微摩爾或更少、1微摩爾或更少、500納摩爾或更少、200納 摩爾或更少、100納摩爾或更少和甚至10納摩爾或更少的已測量的抑制TRPAl的IC 5tl。在 某些實施方案中，該TRPAl拮抗劑抑制內向和外向TRPAl介導的電流之一或兩者，具有1微 摩爾或更少的IC 5tl、且更優(yōu)選具有500納摩爾或更少、200納摩爾或更少、100納摩爾或更少、 25納摩爾或更少和甚至10納摩爾或更少的IC 5tl。在某些實施方案中，當以5微摩爾或更少， 且甚至更優(yōu)選以1微摩爾或更少施用時，該TRPAl拮抗劑抑制TRPAl介導的電流或TRPAl 介導的離子流的至少95%。
[0009] 在某些實施方案中，所試TRPAl拮抗劑以比其抑制TRPV5、TRPV6、NaV I. 2、TRPV1、 線粒體單向轉運體和hERG通道活性中的一種或多種的IC5tl低至少一個數量級的，甚至更優(yōu) 選低兩個或甚至三個數量級的IC 5tl抑制TRPAl。
[0010] 在某些實施方案中，所試TRPAl拮抗劑對抑制TRPAl活性的選擇性超過對抑制 TRPV5、TRPV6、NaV I. 2、TRPV1、線粒體單向轉運體或hERG通道活性中的一種或多種的選擇 性至少10、20、30、40或50倍。換言之，該拮抗劑抑制TRPAl活性（TRPA1的一種或多種功 能）比抑制上述通道中的一種或多種的活性更有效力10、20、30、40或50倍。
[0011] 在某些實施方案中，所試TRPAl拮抗劑以比其對AMPA受體的Ki更有效力至少一 個數量級的IC 5tl抑制TRPAl。在某些其他的實施方案中，所試TRPAl拮抗劑以比其對AMPA 受體的Ki更有效力至少兩個數量級的，或甚至三個數量級或四個數量級的IC5tl抑制TRPAl。 在某些實施方案中，所試TRPAl拮抗劑明顯地不結合AMPA受體。換言之，所試拮抗劑以特 定的IC5tl抑制TRPAl，且當以此濃度施用時，該拮抗劑明顯地不結合AMPA受體（例如的確特 異性地和明顯地結合AMPA受體）。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物以比其對AMPA受體 的Ki更有效力的IC 5tl抑制TRPAl介導的電流。在這種實施方案中，所試TRPAl抑制劑緩解 疼痛的能力將因此獨立于對涉及神經性疼痛感受的α -氨基-3-羥基-5-甲基-4-異遞 唑丙酸（AMPA)受體的結合和調節(jié)。
[0012] 在某些實施方案中，所述TRPAl拮抗劑以比其抑制TRPVl的KU氏至少一個數量 級的，且更加優(yōu)選低兩個或甚至三個數量級的IC 5tl抑制TRPAl。在某些實施方案中，可基于 具有大于10微摩爾的TRPVl抑制的IC5tl，選擇所試TRPAl拮抗劑用于針對TRPAl與TRPVl 的選擇性。
[0013] 在某些實施方案中，所述TRPAl拮抗劑以10微摩爾或更少的IC5tl抑制TRPV2、 TRPV4、TRPV3和/或TRPM8中的一種或多種。
[0014] 在某些實施方案中，所述TRPAl拮抗劑具有用10或更高的化合物治療疾患的治療 指數（T. I.)，且更加優(yōu)選具有至少25、50或甚至100的Τ. I.。
[0015] 在優(yōu)選的實施方案中，所述TRPAl抑制劑具有一種TRPAl抑制的IC5tl，在此濃度下， 其不引起患者的QT間期延長，也不改變患者的溫度調節(jié)。
[0016] 在某些實施方案中，所述TRPAl抑制劑用于治療或改善疼痛?？墒褂肨RPAl抑制 劑治療的疼痛的示例類型包括但不限于傷害性疼痛、炎性疼痛和神經性疼痛。可用TRPAl 抑制劑治療的疼痛可以是慢性的或急性的。
[0017] 在某些實施方案中，所述TRPAl抑制劑用于治療或改善失禁的癥狀。
[0018] 在某些實施方案中，所述TRPAl抑制劑是非麻醉性的，且具有較少或無麻醉副作 用。在某些其他的實施方案中，所述TRPAl抑制劑可以比麻醉性止痛劑更少的副作用用于 治療或改善疼痛。在有效劑量的TRPV3抑制劑下可能基本不存在的示例性副作用包括突 目艮、僵住癥、腸能動性失調和身體無損傷區(qū)域的感覺抑制中的一種或多種。
[0019] 在某些實施方案中，在治療本文公開的疾病或指征中的任何一種中使用的TRPAl 抑制劑具有本文公開的結構或功能特征中的一種或多種。
[0020] 在一方面中，本發(fā)明特征為式（I)的化合物，
[0021]
[0022] 其中，
【主權項】
1. 一種治療受治療者的TRPAl介導的病癥的方法，所述方法包括施用式（VIII)的化合 物
其中， R1和R2各自獨立地是C「C6烷基、C 2-C6烯基或C 2-C6炔基，它們每個用1-4個R5任選地 取代； L 是 NR6SO2、SO2NR6、OC (O) NR6、NR6C (O) O、NR6C (O) NR6、NR6C (O)、C (O) NR6、O、C (O)、S、S (O)、 S(0)2、NR6 或 CH2， R35P R3b中的每一個獨立地是環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基，它們每個用1-4個R7任選地 取代； 每個R5獨立地是鹵代、羥基、烷氧基、氣基、烷基氣基、二烷基氣基、氛基、硝基、醜氣基 (例如其中酰胺的氮由烷基取代，或其中酰胺的氮與連