鹽中的一種）和0. 0001-100mg/ml的一種或多種多元醇，有或者沒有 天然來源的其它多糖。該可注射制劑在關(guān)節(jié)退行性變的治療中被用在關(guān)節(jié)內(nèi)間隙內(nèi)。
[0031] 透明質(zhì)酸優(yōu)選通過生物發(fā)酵法被獲得，但是其也是來自動物來源。其分子量是 0· 1-10 X 106Da，優(yōu)選 2-3 X 106Da。
[0032] 透明質(zhì)酸的濃度為l-100mg/ml，優(yōu)選10_25mg/ml。
[0033] 可與透明質(zhì)酸組合使用的天然來源的多糖選自，例如，硫酸軟骨素，角質(zhì)素，硫酸 角質(zhì)素，肝素，硫酸肝素，纖維素及其衍生物，脫乙酰殼多糖，黃原膠，藻酸鹽，及所有的它們 各自的鹽。
[0034] 透明質(zhì)酸，正如天然來源的多糖那樣，可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)所述的交聯(lián)/接枝技術(shù)經(jīng) 過交聯(lián)或未經(jīng)交聯(lián)，經(jīng)過接枝或未經(jīng)接枝。
[0035] 多元醇選自，例如，甘油，丙二醇，山梨醇，甘露醇，赤蘚糖醇，木糖醇，拉克替醇，麥 芽糖醇，或其它的環(huán)狀糖（cyclic oses)諸如葡萄糖。
[0036] 多元醇的濃度為 0· 0001-100mg/ml，優(yōu)選 15_45mg/ml。
[0037] 使用的含水溶液優(yōu)選是經(jīng)過緩沖的溶液。該緩沖溶液的組成經(jīng)過選擇從而具有所 需的物理化學(xué)性質(zhì)（pH，重量克分子滲透濃度）和流變性質(zhì)。
[0038] 優(yōu)選地，被選擇的緩沖溶液是磷酸鹽緩沖溶液。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明，制劑通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)進(jìn)行滅菌，并且優(yōu)選使用高壓 釜進(jìn)行。
[0040] 本發(fā)明的制劑被用于注入關(guān)節(jié)內(nèi)，并且注射劑量根據(jù)被治療關(guān)節(jié)的性質(zhì)而異，可 以為0.1到20毫升。
[0041] 例如，以下提供了可以根據(jù)本發(fā)明制備的兩個粘彈性凝膠劑制劑：
[0042] -基于透明質(zhì)酸和甘油的粘彈性凝膠劑
[0043] 含有20mg ml的透明質(zhì)酸（MM = 2. 5X IO6D)和20mg/ml的甘油在磷酸鹽緩沖液 中的無菌溶液。
[0044] -基于透明質(zhì)酸和山梨醇的粘彈性凝膠劑
[0045] 含有20mg ml的透明質(zhì)酸（MM = 2· 5X IO6D)和40mg/ml的山梨醇在磷酸鹽緩沖 液中的無菌溶液。 實(shí)施例
[0046] 以下提供了實(shí)施例用于非限制地說明本發(fā)明。在以下實(shí)施例中被制備的制劑是 基于未經(jīng)交聯(lián)的或經(jīng)過交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉（NaHA)與多元醇的凝膠劑。
[0047] 未經(jīng)交聯(lián)的或經(jīng)過交聯(lián)的凝膠劑的制備根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)進(jìn)行。用 于生產(chǎn)這些凝膠劑的透明質(zhì)酸鈉具有的分子量等于2. 5X 106Da。在經(jīng)過交聯(lián)的凝膠劑的情 況下，使用的交聯(lián)劑是BDDE，并且使用的交聯(lián)度的定義是：重量（BDDE) /重量（干NaHA)。
[0048] 在凝膠劑中并入多元醇通過向未經(jīng)交聯(lián)的或經(jīng)過交聯(lián)的凝膠劑中加入必要量的 多元醇并且用刮鏟將其混合10分鐘來進(jìn)行（每100克的最終凝膠劑）。
[0049] 將制備好的凝膠劑填裝到玻璃注射器中，然后進(jìn)行濕熱滅菌（T = 121°C )。
[0050] 用來測量流變性的流變儀是AR1000 (TA Instruments)，其具有40mm的扁平幾何 形狀，1000微米的縫隙，和37°C的分析溫度。
[0051] 多元醇的計量通過HPLC Ultimate 3000 (Dionex)和離子交換柱來進(jìn)行。
[0052] 實(shí)施例1:制備本發(fā)明的無菌的可注射制劑
[0053] 制劑A:基于未經(jīng)交聯(lián)的NaHA與甘油的凝膠劑
[0054] -15mg 的 NaHA (2. 5 X IO6D)
[0055] _20mg 的甘油
[0056] -足夠的Iml的磷酸鹽緩沖液
[0057] 制劑B:基于未經(jīng)交聯(lián)的NaHA與甘油的凝膠劑
[0058] -20mg 的 NaHA (2. 5 X IO6D)
[0059] _20mg 的甘油
[0060]-足夠的Iml的磷酸鹽緩沖液
[0061] 制劑C:基于未經(jīng)交聯(lián)的NaHA與丙二醇的凝膠劑
[0062] -20mg 的 NaHA (2. 5 X IO6D)
[0063] -15mg 的丙二醇
[0064] -足夠的Iml的磷酸鹽緩沖液
[0065] 制劑D:基于未經(jīng)交聯(lián)的NaHA與甘露醇的凝膠劑
[0066] -20mg 的 NaHA (2. 5 X IO6D)
[0067] _15mg的甘露醇
[0068] -足夠的Iml的磷酸鹽緩沖液
[0069] 制劑E:基于未經(jīng)交聯(lián)的NaHA與山梨醇的凝膠劑
[0070] -20mg 的 NaHA (2. 5 X IO6D)
[0071] _40mg的山梨醇
[0072] -足夠的Iml的磷酸鹽緩沖液
[0073] 制劑F:基于經(jīng)過交聯(lián)的NaHA與山梨醇的凝膠劑
[0074] -18mg 的 NaHA (2. 5 X IO6D)，交聯(lián)度=6 %
[0075] _50mg的山梨醇
[0076] -足夠的Iml的磷酸鹽緩沖液
[0077] 實(shí)施例2:實(shí)施例1的制劑的物理化學(xué)性質(zhì)
[0078] -pH (在環(huán)境溫度）
【主權(quán)項】
1. 用在關(guān)節(jié)內(nèi)間隙內(nèi)的、無菌的、可注射的凝膠劑形式的含水制劑，其包含I-IOOmg/ ml分子量為0. 1-10 X IO6Da的透明質(zhì)酸或其鹽中的一種和任選的天然來源的一種或多種其 它多糖以及包含〇. 〇〇〇l-l〇〇mg/ml的一種或多種多元醇，該制劑通過制備包含透明質(zhì)酸或 其鹽中的一種、任選的天然來源的一種或多種其它多糖以及包含一種或多種多元醇的含水 組合物、然后對該組合物進(jìn)行濕熱滅菌而被獲得，其中獲得的凝膠劑具有的彈性模量G'和 粘性模量G"的分頻頻率為0到3Hz，優(yōu)選0. 41 ±0. 41Hz，從而在高頻率下G'大于G"，所述 多元醇選自甘油、丙二醇、山梨醇和甘露醇。
2. 權(quán)利要求1的制劑，其中透明質(zhì)酸未經(jīng)交聯(lián)或基本上未經(jīng)交聯(lián)。
3. 權(quán)利要求1的制劑，其中透明質(zhì)酸是交聯(lián)的。
4. 權(quán)利要求1或2的制劑，其中透明質(zhì)酸或其鹽中的一種的濃度是10到25mg/ml并且 多元醇的濃度是15到45mg/ml。
5. 權(quán)利要求1到4中任一項的制劑，其中透明質(zhì)酸（或其鹽中的一種），單獨(dú)或作為混 合物。
6. 權(quán)利要求1-5中任一項的制劑，其中透明質(zhì)酸的分子量為2-3X 10 6Da。
7. 權(quán)利要求1-6中任一項的制劑，其中透明質(zhì)酸濃度是20mg/ml以及甘油濃度是 20mg/ml〇
8. 權(quán)利要求1-6中任一項的制劑，其中透明質(zhì)酸濃度是20mg/ml以及山梨醇濃度是 40mg/ml〇
9. 權(quán)利要求1-8中任一項的制劑，其中滅菌在高壓釜內(nèi)進(jìn)行。
10. 制備權(quán)利要求1-9中任一項的無菌的、可注射的凝膠劑形式的含水制劑的方法，包 括制備含水組合物的步驟和將如此獲得的組合物進(jìn)行濕熱滅菌的步驟，所述含水組合物包 含透明質(zhì)酸或其鹽的一種以及任選的天然來源的一種或多種其它多糖以及包含一種或多 種多元醇，所述多元醇選自甘油、丙二醇、山梨醇和甘露醇。
11. 權(quán)利要求10的制備方法，其中滅菌在高壓釜內(nèi)進(jìn)行。
【專利摘要】本發(fā)明涉及天然多糖凝膠劑在制備用于治療關(guān)節(jié)退行性變的可注射制劑中的應(yīng)用。具體地，本發(fā)明涉及無菌的、可注射的凝膠劑形式的含水制劑，其包含透明質(zhì)酸(或其鹽中的一種)以及任選的天然來源的一種或多種其它多糖以及一種或多種多元醇。所述制劑用于治療關(guān)節(jié)退行性變的關(guān)節(jié)內(nèi)注射的應(yīng)用，在一些情況中，具有的流變學(xué)類似于滑液，并且由于在透明質(zhì)酸和多元醇之間的協(xié)同作用而始終具有高的抗降解性。
【IPC分類】A61K9-06, A61K47-10, A61K31-728, A61K31-715, A61P19-02
【公開號】CN104825482
【申請?zhí)枴緾N201510090635
【發(fā)明人】塞繆爾·加瓦爾莫里阿爾德, 奧利維爾·貝努瓦
【申請人】愛體神有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2008年7月2日
【公告號】CA2691600A1, CN101686936A, EP2173324A2, US9138405, US20100184720, WO2009024670A2, WO2009024670A3