治療乙型肝炎及丁型肝炎感染的方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年8月30日申請的美國臨時申請系列號61/695, 040以及2012 年9月21日申請的美國臨時申請系列號61/703,816的優(yōu)先權(quán)，所述申請的全部內(nèi)容以引 用的方式并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及治療具有乙型肝炎感染或乙型肝炎/ 丁型肝炎病毒共感染的受試者 的方法，所述方法使用包含將乙型肝炎表面抗原從血液中除去的第一藥學(xué)上可接受的藥劑 以及刺激免疫功能的第二藥學(xué)上可接受的免疫治療劑的治療。
【背景技術(shù)】
[0004] 乙型肝炎病毒（HBV)折磨著全世界4億個體并且據(jù)估計每年因 HBV感染所引起的 并發(fā)癥造成600, 000人死亡。雖然批準使用若干抗病毒治療，但其中沒有一種能引發(fā)治療 上有效的免疫應(yīng)答，所述免疫應(yīng)答能夠提供持久的感染控制，除小部分正經(jīng)歷治療的患者 外。因而，對于可在大部分接受此治療的患者中引發(fā)HBV感染的持久性免疫控制的治療方 案存在明確的未滿足的醫(yī)學(xué)需要。
[0005] HBV感染導(dǎo)致產(chǎn)生兩種不同顆粒：1) HBV病毒本身（或丹氏顆粒），其包含由HBV核 心抗原蛋白（HBcAg)裝配的病毒衣殼并且由乙型肝炎表面抗原（HBsAg)覆蓋且能夠使細胞 再感染；以及2)亞病毒顆粒（或SVP)，其為由脂質(zhì)、膽固醇、膽固醇酯以及小及中等形式的 乙型肝炎表面抗原（HBsAg)構(gòu)成的高密度脂蛋白樣顆粒，其為非傳染性的。對于所產(chǎn)生的 每個病毒顆粒，有1，000-10, 〇〇〇個SVP釋放到血液中。因此，SVP (以及它們所攜帶的HBsAg 蛋白）代表血液中絕大多數(shù)的病毒蛋白。HBV受感染細胞還分泌前核心蛋白的可溶性蛋白 水解產(chǎn)物，稱為HBV e抗原（HBeAg)。
[0006] 丁型肝炎病毒（HDV)使用HBsAg形成其病毒結(jié)構(gòu) (Taylor, 2006, Virology, 344:71-76)且因此，HDV感染只存在于伴隨有HBV感染的受試者 中。雖然HDV共感染在無癥狀的HBV攜帶者及慢性HBV相關(guān)肝病中的發(fā)病率在HBV感染低 發(fā)病率的國家中較低，但是它在HBV感染高發(fā)病率的國家中是HBV感染受試者的一種顯著 并發(fā)癥并且可以提高肝病向暴發(fā)型肝炎的進展率。因此，在HBV感染中的明確未滿足的醫(yī) 學(xué)需要在HBV/HDV共感染的受試者中更為迫切。
[0007] 用于HBV的現(xiàn)行標準治療方法包括基于干擾素或胸腺素a 1的免疫療法以及通 過抑制HBV聚合酶來抑制病毒產(chǎn)生。HBV聚合酶抑制劑有效減少病毒產(chǎn)生，但在快速減 少HBsAg方面具有極少或沒有作用或者可以在有限數(shù)目的患者中用長期治療緩慢減少 HBsAg(如在使用替諾福韋地索普西（tenofovir disoproxil)富馬酸鹽的情況下）?；?干擾素的免疫療法可以實現(xiàn)減少病毒產(chǎn)生以及盡早從血液中除去HBsAg，但是僅在一小部 分治療的受試者中。HBsAg在血液中公認的作用是螯合抗HBsAg抗體并且使得傳染性病毒 顆粒逃避免疫檢測，這就是為什么HBV感染保持慢性病狀的一個可能的原因。另外，HBsAg、 HBeAg及HBcAg如下所論述全部具有免疫抑制特性并且在施用如上所述針對HBV的任何當(dāng) 前可用的治療之后這些病毒蛋白在患者血液中的存留可能在阻止患者實現(xiàn)其HBV感染的 免疫控制上有顯著影響。
[0008] 雖然三種主要HBV蛋白（HBsAg、HBeAg及HBcAg)全部具有免疫抑制特性（參見下 文），但HBsAg占 HBV感染受試者的循環(huán)中的絕大多數(shù)HBV蛋白。另外，雖然HBeAg的除去 (經(jīng)由血清轉(zhuǎn)化）或血清病毒血癥的減輕與在停止治療時持續(xù)控制HBV感染的進展不相關(guān) 聯(lián)，但血清HBsAg從HBV感染的血液（及血清轉(zhuǎn)化）中的除去是治療時的抗病毒反應(yīng)的公 認的極佳預(yù)后指標，這將造成在停止治療時的HBV感染控制（不過這僅存在于一小部分接 受免疫療法的患者中）。因此，雖然所有三種主要HBV蛋白（HBsAg、HBeAg及HBcAg)的減 少可產(chǎn)生最佳的去除抑制效果，但HBsAg單獨的去除可能本身就足以在具有HBV感染的受 試者中去除大量的病毒抑制免疫功能。
[0009] 因此，在不存在可以恢復(fù)一大部分患者的HBV免疫控制的任一現(xiàn)有治療方案下， 需要提供一種針對HBV感染及HBV/HDV共感染的有效治療，所述治療可以恢復(fù)大多數(shù)患者 的免疫控制。
[0010] 概述
[0011] 根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)提供一種用于治療需要該種治療的受試者的HBV感染或HBV/HDV 共感染的方法，所述方法包括施用將HBsAg從HBV受感染宿主的血液中除去的第一藥學(xué)上 可接受的藥劑以及刺激免疫功能的第二藥學(xué)上可接受的免疫治療劑。
[0012] 還提供一種用于治療需要該種治療的受試者的HBV感染或HBV/HDV共感染的方 法，所述方法包括施用抑制HBsAg從受感染細胞中釋放的第一藥學(xué)上可接受的藥劑以及刺 激免疫功能的第二藥學(xué)上可接受的免疫治療劑。
[0013] 還提供一種用于治療需要該種治療的受試者的HBV感染或HBV/HDV共感染的方 法，所述方法包括施用有效給藥方案的抑制HBV亞病毒顆粒從受感染細胞中釋放的第一藥 學(xué)上可接受的藥劑以及有效給藥方案的刺激免疫功能的第二藥學(xué)上可接受的免疫治療劑。
[0014] 還提供一種用于治療需要該種治療的受試者的HBV感染或HBV/HDV共感染的方 法，所述方法包括施用抑制HBV亞病毒顆粒在受感染細胞中形成的第一藥學(xué)上可接受的藥 劑以及刺激免疫功能的第二藥學(xué)上可接受的免疫治療劑。
[0015] 還提供一種用于治療需要該種治療的受試者的HBV感染或HBV/HDV共感染的方 法，所述方法包括施用抑制HBsAg在受感染細胞中的合成或降低HBsAg在受感染細胞中的 細胞內(nèi)濃度的第一藥學(xué)上可接受的藥劑以及刺激免疫功能的第二藥學(xué)上可接受的免疫治 療劑。
[0016] 還提供一種用于治療需要該種治療的受試者的HBV感染或HBV/HDV共感染的方 法，所述方法包括在單一藥物組合物中以組合形式或者在通過相同施用途徑給予的兩種不 同藥物組合物中施用如上所述的第一藥學(xué)上可接受的藥劑及第二藥學(xué)上可接受的藥劑。
[0017] 還提供一種用于治療需要該種治療的受試者的HBV感染或HBV/HDV共感染的方 法，所述方法包括向患者同時施用如上所述的第一藥劑及第二藥劑，不管是通過相同或不 同施用途徑給予。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)提供將乙型肝炎表面抗原從血液中除去的第一藥學(xué)上可接受的藥 劑與刺激免疫功能的第二藥學(xué)上可接受的免疫治療劑組合用于治療乙型肝炎感染或乙型 肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
[0019] 還提供抑制HBsAg從受感染細胞中釋放的第一藥學(xué)上可接受的藥劑以及刺激免 疫功能的第二藥學(xué)上可接受的免疫治療劑用于治療乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎 共感染的用途。
[0020] 還提供抑制HBV亞病毒顆粒從受感染細胞中釋放的第一藥學(xué)上可接受的藥劑以 及刺激免疫功能的第二藥學(xué)上可接受的免疫治療劑用于治療乙型肝炎感染或乙型肝炎/ 丁型肝炎共感染的用途。
[0021] 還提供抑制HBV亞病毒顆粒在受感染細胞中形成的第一藥學(xué)上可接受的藥劑以 及刺激免疫功能的第二藥學(xué)上可接受的免疫治療劑用于治療乙型肝炎感染或乙型肝炎/ 丁型肝炎共感染的用途。
[0022] 還提供抑制HBsAg在受感染細胞中的合成或降低HBsAg在受感染細胞中的細胞內(nèi) 濃度的第一藥學(xué)上可接受的藥劑以及刺激免疫功能的第二藥學(xué)上可接受的免疫治療劑用 于治療乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
[0023] 還提供將乙型肝炎表面抗原從血液中除去的第一藥學(xué)上可接受的藥劑與刺激免 疫功能的第二藥學(xué)上可接受的免疫治療劑組合在制造用于治療乙型肝炎感染或乙型肝炎/ 丁型肝炎共感染的藥物中的用途。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)提供一種用于治療乙型肝炎感染或乙型肝炎/ 丁型肝炎共感染的 組合物，所述組合物包含有效劑量的將乙型肝炎表面抗原從血液中除去的第一藥學(xué)上可接 受的藥劑以及有效給藥方案的刺激免疫功能的第二藥學(xué)上可接受的免疫治療劑。
[0025] 在一個實施方案中，將乙型肝炎表面抗原從血液中除去的藥劑抑制HBV亞病毒顆 粒的形成。
[0026] 在另一實施方案中，將乙型肝炎表面抗原從血液中除去的藥劑抑制HBV亞病毒顆 粒的細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運。
[0027] 在另一實施方案中，將乙型肝炎表面抗原從血液中除去的藥劑抑制HBV亞病毒顆 粒釋放到血液中。
[0028] 在另一實施方案中，將乙型肝炎表面抗原從血液中除去的藥劑抑制乙型肝炎表面 抗原從受感染細胞中的釋放。
[0029] 在另一實施方案中，將乙型肝炎表面抗原從血液中除去的藥劑抑制HBsAg和或另 一病毒蛋白的合成。
[0030] 在另一實施方案中，將乙型肝炎表面抗原從血液中除去的藥劑抑制載脂蛋白H的 合成或功能。
[0031] 在另一實施方案中，將乙型肝炎表面抗原從血液中除去的藥劑是小分子。
[0032] 在另一實施方案中，將乙型肝炎表面抗原從血液中除去的藥劑是包含長度為 20-120個核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸的核酸聚合物，所述寡核苷酸包含序列AC的重復(fù) 序列。
[0033] 在另一實施方案中，將乙型肝炎表面抗原從血液中除去的藥劑是包含長度為 20-120個核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸的核酸聚合物，所述寡核苷酸包含序列CA的重復(fù) 序列。
[0034] 在另一實施方案中，將乙型肝炎表面抗原從血液中除去的藥劑是包含長度為 20-120個核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸的核酸聚合物，所述寡核苷酸包含序列TG的重復(fù) 序列。
[0035] 在另一實施方案中，將乙型肝炎表面抗原從血液中除去的藥劑是包含長度為 20-120個核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸的核酸聚合物，所述寡核苷酸包含序列GT的重復(fù) 序列。
[0036] 在另一實施方案中，所述核酸聚合物進一步包含至少一個2'核糖修飾。
[0037] 在另一實施方案中，所述核酸聚合物進一步包含具有2'修飾的所有核糖。
[0038] 在另一實施方案中，所述核酸聚合物進一步包含至少一個2' 0甲基核糖修飾。
[0039] 在另一實施方案中，所述核酸聚合物進一步包含具有2' 0甲基修飾的所有核糖。
[0040] 在另一實施方案中，所述核酸聚合物進一步包含至少一個5'甲基胞嘧啶。
[0041] 在另一實施方案中，所述核酸聚合物進一步包含作為5'甲基胞嘧啶存在的所有 胞嘧啶。
[0042] 在另一實施方案中，所述核酸聚合物進一步包含至少一個2'核糖修飾以及至少 一個5'甲基